Activité des cytochromes et syndrome d’apnées obstructives du sommeil – Etude CYP-SAS

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est une pathologie respiratoire fréquente, touchant près de 10 à 15% de la population mondiale et près de 24 millions de personnes en France. Elle se caractérise par des obstructions itératives des voies aériennes supérieures aboutissant à une hypoxie intermittente (HI) et une inflammation chronique1. Le SAOS est par ailleurs associé à un grand nombre de comorbidités (dyslipidémie, diabète, hypertension artérielle, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou encore dépression), et à une mortalité précoce2. La prise en charge de ces nombreuses comorbidités nécessite de multiples traitements médicamenteux (antihypertenseurs, antidiabétiques, antiplaquettaires, hypolipidémiants, antidépresseurs), dont la réponse pharmacologique semble altérée au cours du SAOS. Une moindre efficacité et/ou des effets indésirables plus fréquents ont ainsi été rapportés pour certains de ces médicaments3–5. A titre d’exemple, l'effet du clopidogrel, un antiplaquettaire utilisé en prévention cardiovasculaire secondaire, est en particulier réduit chez les patients souffrant de SAOS3, et ce indépendamment des autres facteurs de risque de mauvaise réponse au clopidogrel.
Pour autant, les mécanismes sous-jacents et les conséquences à long terme de cette altération de la réponse médicamenteuse au cours du SAOS demeurent à ce jour méconnus et sont peu explorés. Cette voie de recherche semble d’autant plus pertinente que le traitement de référence du SAOS par pression positive continue (PPC) présente une efficacité modeste et controversée sur le risque cardiovasculaire6–8. Or, de nombreuses études ont montré que l'inflammation pouvait modifier la pharmacocinétique des médicaments et donc la réponse aux traitements médicamenteux, et ce via une modulation des enzymes et transporteurs impliqués dans la pharmacocinétique des médicaments (DMETs, Drug-Metabolizing Enzymes and Transporters,)9,10. Une diminution de l’activité de certains cytochromes (CYP) a notamment été décrite dans diverses maladies inflammatoires chroniques (diabète de type 211 ou infection par le VIH12) en lien avec des régulations transcriptionnelles et post-transcriptionnelles impliquant divers médiateurs inflammatoires (NF-kB, IL6, TNFα ou certains miRNA)9. Dans ce contexte, nous émettons l’hypothèse que le SAOS pourrait être associé à une modification de l’activité de certains CYP, en particulier le CYP3A et le CYP2C19 qui semblent être les CYP les plus sensibles à l’inflammation ; ce qui in fine pourrait modifier la pharmacocinétique de certains médicaments métabolisés par ces enzymes et donc leurs effets thérapeutiques. Des études menées sur des rongeurs ont déjà montré que le SAOS induit une diminution de l’expression et/ou activité de certains CYP (principalement le CY1A2), mais aucune étude clinique n’a jamais exploré cette hypothèse.
Cette étude vise donc à évaluer l’impact du SAOS sur l’activité des principaux CYP impliqués dans la métabolisation des médicaments. Pour cela, des composés endogènes substrats des CYP3A, 1A2, 2C19 et 2D6 seront quantifiés sur les prélèvements sanguins et urinaires de patients suspectés de présenter un SAOS et initialement inclus dans 3 études cliniques (ADISAS, INFRASAS et STATINFLASAS) menées par le Service EFCR du CHU Grenoble Alpes entre 2007 et 2016.
Ces 3 études sont détaillées ci-dessous : Toutes ces études ont obtenu l’avis favorable du Comité de Protection des Personnes Sud-Est V IRB0006705 (voir Annexe 1) et tous les patients inclus ont signé un consentement. Les prélèvements sanguins et urinaires collectés chez ces patients sont conservés dans la collection d’échantillons biologiques du Service EFCR du CHU Grenoble Alpes (numéro d’autorisation DC-2014-2193) ou celle du CRB.
L’objectif principal de cette étude est de déterminer le lien potentiel entre la présence du SAOS et son influence sur l’activité du CYP3A chez ces patients.