ADC-low-Europe : Efficacité du Sacituzumab Govitecan (SG) après Trastuzumab-Deruxtecan (T-Dxd) ou vice versa chez des patientes ayant un cancer du sein métastatique ou localement avancé HER2-low : étude européenne multicentrique et rétrospective.

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

L'avènement des anticorps conjugués (ADC) dans les cancers du sein métastatiques (CSM) a profondément remodelé la séquence thérapeutique pour les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique à faible taux de HER2. Conformément aux directives internationales actuelles (Tarantino et al. 2023 et ESMO MBC living guidelines), les patientes atteintes d'un CSM HER2-low - indépendamment du statut des récepteurs hormonaux - recevront séquentiellement des anticorps conjugués (ADC) ciblant l'enzyme Topoisomérase-1 : Sacituzumab-Govitecan (SG) et Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd). Les séquences « SG puis T-DXd » et « T-DXd puis SG » sont respectivement recommandées pour les patientes atteintes d'un cancer du sein (CS) HR-négatif et HR-positif.
Cependant, l'efficacité de l'utilisation séquentielle des ADC n'a pas été évaluée dans des essais cliniques prospectifs ou la prescription préalable d'un ADC était un critère d'exclusion dans les études cliniques d'enregistrement des médicaments. D'un point de vue pharmacologique, ces deux CDA partagent une charge utile d'inhibiteur de la topoisomérase-1 malgré une cible antigénique distincte, respectivement TROP2 (SG) et HER2 (T-DXd).
Les données réelles, y compris les données de la série française ADC-Low présentées dans SABCS 2023 et publiées en 2024 (Poumeaud et al. 2024), ont rapporté des résultats alarmants avec une survie médiane sans progression de 2,7 mois (IC95% : 2,4-3,3) lorsqu'un deuxième ADC (ADC2) a été utilisé après un autre ADC (ADC1) chez des patients atteints de CSM HER2-low.
Cependant, cette série comprenait 179 patientes lourdement prétraitées qui pourraient ne pas refléter l'utilisation séquentielle actuelle des ADC, qui sont actuellement initiés plus tôt dans la maladie métastatique. Cette première série n'a pas été conçue pour évaluer l'efficacité réelle de ces ADC lorsqu'ils sont utilisés conformément aux lignes directrices de l'ESMO, c'est-à-dire SG en 2ème ligne et T-DXd en 3ème ligne dans le TNBC et vice versa dans les tumeurs HR+, ni pour évaluer l'efficacité de la séquence thérapeutique lorsque T-DXd est utilisé comme ADC1 chez les patientes HR- et SG comme ADC1 chez les patientes atteintes de cancer du sein HR+.
Nous émettons l'hypothèse que l'utilisation séquentielle de Topo-1-ADC chez les patients atteints de CSM à faible taux d'HER2 pourrait être associée à une résistance acquise de la charge utile et pourrait finalement conduire à une efficacité réduite de l'ADC2 par rapport aux cytotoxiques conventionnels.
Dans ce contexte, nous proposons de mettre en place une série multicentrique, européenne et rétrospective avec des patientes qui ont été traitées par l'utilisation précoce et séquentielle d'ADC ciblant la Topoisomérase-1 (Topo-1-ADC) pour un cancer du sein localement avancé ou métastatique avec un faible taux de HER2 : T-DXd puis SG ou vice versa (SG puis T-DXd).

Objectifs principaux :
- Evaluer la PFS pour l'ADC2 (PFS2).

Objectifs secondaires :
- Evaluer la PFS2 lorsque l'ADC2 est utilisé en troisième ligne pour la maladie métastatique dans l'ensemble de la population et en fonction du statut HR (HR- ou HR+),
- Évaluer la PFS2 lorsque T-DXd comme ADC2 est utilisé immédiatement après le SG pour les patientes avec un CS HR-,
- Évaluer la PFS2 lorsque le SG en tant qu'ADC2 était utilisée immédiatement après la T-DXd pour les patientes atteintes de CS HR+,
- Évaluer la PFS2 en fonction du statut HR (HR- ou HR+),
- Évaluer la PFS2 lorsque le SG était utilisé comme ADC2 chez les patientes atteintes de CS HR+ et le T-DXd comme ADC2 chez les CS HR-,
- Évaluer l'intervalle sans progression (PFI) d'un traitement systémique sans ADC (= cytotoxique) utilisé immédiatement après l'ADC1 et avant l'ADC2 dans l'ensemble de la population et en fonction du statut HR (HR- ou HR+),
- Évaluer l'intervalle sans progression pour l'ADC1 (PFI1) dans l'ensemble de la population et en fonction du statut HR (HR- ou HR+),
- Évaluer le PFI1 pour les patients atteints de CS HR- traités par SG comme ADC1 et le PFI1 pour les patients atteints de CS HR+ lorsque T-DXd est utilisé comme ADC1,
- Évaluer la survie globale (OS) dans l'ensemble de la population et en fonction du statut HR (HR- ou HR+),

Hypothèse exploratoire :
- Evaluer la PFI1, la PFS2 et la OS en fonction du sous-type histologique (NST vs lobulaire) et de la présence/absence de variante pathogène germinale des gènes BRCA1, BRCA2 ou PALB2.

Points forts de l'étude :
- Cette étude rétrospective européenne rapportera des données réelles actualisées concernant l'utilisation séquentielle de deux ADC dans des lignées métastatiques plus précoces,
- Cette série comparera l'efficacité d'un ADC2 par rapport à l'utilisation d'un cytotoxique conventionnel après un ADC1.

Impact attendu :
- Elle fournira les données nécessaires à la mise en place d'un essai clinique prospectif et stratégique.
- Elle fournira les données nécessaires pour la pratique future en considérant la validation plausible d'ADC supplémentaires dans l'algorithme thérapeutique.

Type de tumeur : Tumeur du sein
Critères d’inclusion :
• Patient > 18 ans de sexe féminin ou masculin,
• Ayant un cancer mammaire localement avancé ou métastatique. HER2 faible (score HER2 1+ ou 2+ sans amplification en ISH), documenté par biopsie de la tumeur primitive et/ou d’une métastase,
• Ayant reçu (ou est en cours de traitement) par du SG immédiatement ou pas après du T-Dxd ou inversement
• Non opposition de la participation à l’étude.

Critères d’exclusion :
• Opposition de la participation à l’étude.

Après avoir identifié les cas dans chaque centre, les données des patients concernés seront collectées à partir des dossiers médicaux.

Les données recueillies seront intégrées dans un fichier Access sécurisé par un mot de passe mis à disposition dans chaque centre participant. Chaque patient se verra attribuer un numéro de pseudonymisation dans la base de données.
Une table de correspondance pour le numéro de pseudonymisation et le dossier médical du patient sera tenue et stockée séparément sur deux réseaux distincts dans chaque centre participant.
La base de données et la table de correspondance seront conservées sur les serveurs sécurisés de chaque centre participant pendant 2 ans après la publication des premiers résultats, puis archivées pendant 5 ans avant d'être complètement supprimées.

Analyse statistique :
• Critère d'évaluation principal :
La PFS2 est définie comme le temps écoulé entre le début de l'ADC2 et la progression ou le décès (toutes causes confondues). Les patients en vie et sans progression seront censurés à la date des dernières nouvelles.

• Critères d'évaluation secondaires :
- La SG est définie comme le temps écoulé entre le début de l'ADC2 et le décès (toutes causes confondues). Les patients en vie seront censurés à la date des dernières nouvelles.
- La PFI est définie comme le temps écoulé entre l'initiation d'un traitement systémique non ADC utilisé entre ADC1 et ADC2 et la progression. Les patients sans progression seront censurés à l'initiation de la ligne de traitement suivante.
- L'IFP1 est défini comme le temps écoulé entre le début de l'ADC1 et la progression. Les patients sans progression seront censurés au début de la ligne de traitement suivante.

• Analyse :
- Les caractéristiques de la population seront décrites selon les méthodes statistiques habituelles.
- Les données quantitatives seront décrites à l'aide de la médiane, du minimum, du maximum et du nombre de données manquantes.
- Les données qualitatives seront décrites par le nombre, les pourcentages et le nombre de données manquantes pour chaque paramètre.
- La comparaison entre les groupes sera réalisée à l'aide du test du Chi-2 ou du test exact de Fisher (données qualitatives) et du test de Kruskal Wallis (données quantitatives).
- Le taux de survie sera estimé à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier avec un intervalle de confiance de 95 %. Les analyses univariées et multivariées seront réalisées à l'aide du test de Logrank et du modèle des risques proportionnels de Cox. Les rapports de risque (HR) seront estimés avec leur intervalle de confiance à 95 %.