AVANCE - Analyse des Variations ANatomo-Cliniques et immuno-moléculaires dans les carcinomes Endométriaux multiclasses

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Le cancer de l’endomètre est la tumeur gynécologique la plus fréquente en France et touche majoritairement les femmes ménopausées. Historiquement, le cancer de l’endomètre était divisé en deux grands sous-types histologiques, corrélés à un pronostic globalement favorable ou défavorable. L’analyse moléculaire menée en 2013 par The Cancer Genome Atlas a profondément modifié cette vision de la maladie en mettant en évidence quatre sous-types corrélées au pronostic de la maladie. Ces sous types sont définis par des altérations moléculaires spécifiques : POLE ultramutés (5–8 % des cas, pronostic excellent), MSI/dMMR hypermutés (pronostic intermédiaire), NSMP/copy-number low (souvent mutés PTEN, PIK3CA ou CTNNB1, pronostic intermédiaire), p53mut/copy-number high (profil séreux-like, pronostic défavorable). Depuis, la prise en charge des patientes s’est progressivement individualisée selon les caractéristiques moléculaires et le stade au diagnostic, jusqu’à aboutir aux nouvelles recommandations internationales de l’ESGO 2025. Cependant, des zones d’ombre persistent dans cette stratification moléculaire, en particulier pour les tumeurs présentant ≥ 2 caractéristiques moléculaires (en particulier, dMMR+p53mut, POLEmut+p53mut). Ces tumeurs sont regroupées sous le terme de « multiple classifier ».
Selon les recommandations internationales, ces cas doivent être classifiés selon leur mutation génomique principale : groupe POLEmut (si présence de mutation des gènes POLE concomitante à p53abn et/ou MMRd dMMR), groupe dMMR (si présence de dMMR et p53abn). Néanmoins certaines associations (ex. POLE + TP53) pourraient définir des sous-groupes plus à risque. En raison de leur rareté (3 à 11 % des cas), les tumeurs endométriales multiclasses ont été peu étudiées, ce qui rend leur caractérisation biologique encore mal définie et leur évolution clinique peu connue. Les données disponibles dans la littérature sont contradictoires concernant le pronostic, notamment pour les tumeurs dMMR+p53mut. Ainsi, León-Castillo et al. rapportent une survie sans récidive favorable pour les tumeurs dMMR+p53mut, comparable à celle des dMMR seules (92,2 % vs 70,8 % pour les p53mut ; p = 0,024). À l’inverse, l’étude multicentrique polonaise récente de Szatkowski et al. [10] portant sur 1 075 patientes a montré que les tumeurs dMMR+p53mut (3,9 %, n = 42) présentaient un profil morphologique distinct, avec davantage de caractéristiques clinico-pathologiques défavorables par rapport aux dMMR isolées (n = 246). Plusieurs éléments de la littérature soutiennent l’hypothèse selon laquelle p53mut pourraient être associé à un pronostic défavorable dominant, même au sein des tumeurs dMMR. Kato et al. ont montré que, dans les cancers de l’endomètre dMMR non liés au syndrome de Lynch, la présence d’une anomalie de p53 était associée à une survie globale à 5 ans significativement plus faible (53,6 % vs 93,9 % ; p = 0,0016). De même, Michalova et al. ont rapporté que parmi 12 cancers de l’endomètre multiclasses, une majorité de patientes présentaient une maladie agressive (6/9). Dans le sous-groupe POLEmut, 3 tumeurs sur 4 étaient diagnostiquées à un stade avancé, avec un décès lié à la maladie. Parmi les cas dMMR+TP53mut, 3 patientes sur 5 ont développé une maladie métastatique, et une est décédée. Enfin, De Vitis et al. ont observé une tendance à une augmentation non significative du risque de récidive dans ce sous-groupe.
Ces observations soulignent la nécessité de mieux caractériser les carcinomes endométriaux multiclasses, en particulier ceux porteurs de mutations TP53, afin d’anticiper leur évolution clinique, d’affiner le pronostic et d’adapter les stratégies thérapeutiques adjuvantes.
A l’IUCT-O, les analyses par shallow whole-genome sequencing (sWGS) sont réalisées en routine. Notre hypothèse est que l’intégration des données sWGS dans la classification moléculaire des carcinomes multiclasses TP53-mutés permet de distinguer des sous-groupes à pronostic et stade FIGO différentiel, au-delà de la classification moléculaire standard PROMISE/ESGO.

L’objectif principal de cette étude est de déterminer si les analyses de copy number alterations (CNA) sWGS permettent de mieux stratifier les carcinomes endométriaux multiclasses porteurs de mutation TP53.
Les objectifs secondaires sont de déterminer :
Quelle proportion de carcinomes multiclasses TP53-mutés présente une instabilité génomique détectable par sWGS.
Si le profil immunohistochimique de p53 (pattern aberrant vs clonal/wild-type) est corrélé avec la présence d’instabilité génomique dans ces tumeurs multiclasses.
Si les carcinomes multiclasses TP53-mutés instables présentent un pronostic (OS, PFS) et un stade FIGO différent des tumeurs multiclasses stables et des p53mut “classiques” ?.
Si les combinaisons multiclasses (POLEmut + TP53, dMMR + TP53, triple-class) diffèrent en termes de CNA, d’instabilité génomique et de stade FIGO.
Selon les recommandations internationales, ces tumeurs doivent être classifié selon leur mutation génomique principale, qui détermine le type de traitement adjuvante. Cependant, le rôle de la double mutation n’a pas été clarifié et il semble exister des endomètres multiclasses avec un pronostic péjoratif par rapport à la classification moléculaire ESMO/ESGO.
Ces observations soulignent la nécessité de mieux caractériser les carcinomes endométriaux multiclasses, en particulier ceux porteurs de mutations TP53, afin d’anticiper leur évolution clinique, d’affiner le pronostic et d’adapter les stratégies thérapeutiques adjuvantes.

Type de tumeur : Tumeur du col de l'utérus ou endomètre

Critères d’inclusion :
- Patientes prises en charge à l’IUCT-O depuis 2019, pour un cancer de l’endomètre
- Classification moléculaire : « multiclasses », POLE, p53Abn et dMMR
- Age ≥ 18

Critères d’exclusion :
- Patiente ayant exercé son droit d’opposition à l’étude

De 01/2019 à 09/2025

Après identification des cas grâce à la base du système de gestion de laboratoire du service de Pathologie, les données des patients concernés seront recueillies à partir des dossiers médicaux.

Les données ainsi collectées seront intégrées dans un fichier Excel sécurisé par un mot de passe. Un numéro de pseudonymisation sera attribué à chaque patient. Une table de correspondance entre le numéro de pseudonymisation et le numéro de dossier patient sera réalisée dans un autre fichier sécurisé séparé de la base de données (dossier et serveur séparés).
Les bases de données et le tableau de correspondance contenant les numéros de dossiers seront conservés de façon sécurisée sur le système d’information jusqu’à 2 ans après la publication des premiers résultats puis archivées de façon intermédiaire pendant 5 ans avant d’être totalement anonymisées ou détruites.

Partie biostatistique :
• Critères d’évaluation :
L’instabilité génomique déterminée par sWGS est définie par CNV-high lorsque plus de 5 altérations génomiques à grande échelle ont été détectées et par CNV-low sinon.

La Survie Globale est caractérisée par le délai entre la date de diagnostic et celle du décès (toutes causes confondues). Les patientes vivantes seront censurées à la date des dernières nouvelles.

La Survie sans Événement est caractérisée par le délai entre la date de diagnostic et la date de récidive/progression ou de décès (toutes causes confondues). Les patientes vivantes et sans récidive/progression seront censurées à la date des dernières nouvelles.
• Plan d’analyse
Les caractéristiques de la population d’étude seront décrites en utilisant les statistiques usuelles. Les variables quantitatives seront décrites par la médiane, le minimum, le maximum et le nombre de données manquantes. Les variables qualitatives seront décrites par les effectifs, les pourcentages et le nombre de données manquantes de chaque modalité.

Les comparaisons entre les groupes sont réalisées par le test du Chi-2 ou le test exact de Fisher pour les variables qualitatives et par le test de Kruskal Wallis pour les variables quantitatives.
Les taux de survie seront estimés à l’aide de la méthode de Kaplan-Meier avec leurs intervalles de confiance à 95%. Les comparaisons entre les groupes seront réalisées à l’aide du test du Logrank.
Au vu du faible nombre de patients et d’événements, la survie sera représentée graphiquement à l’aide de swimmerplots.