BEST-GNA : Validation mutations GNAQ et GNA11 en biopsie liquide dans le mélanome uvéal

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Le mélanome uvéal est un cancer rare, avec un risque métastatique élevé (30-50%), principalement hépatique dont le pronostic reste péjoratif avec une médiane de survie sans progression (PFS) et de survie globale (OS) respective de 3 à 4 mois et 10 à 16 mois (1). Jusqu’à peu, aucune thérapeutique systémique n’avait démontré un bénéfice en en survie globale, jusqu’à l’arrivée d’une protéine bispécifique anti CD3/gp100, le TEBENTAFUSP, restreint aux haplotypes HLA-A 02:01 positifs (50% des patients), entrainant le recrutement et l’activation des lymphocytes T.
Bien que ce traitement ait démontré dans une large étude de phase 3 un bénéfice en survie globale (OS passant de 16.9 à 21.6 mois, HR=0.68), en PFS (2.9 vs 3.4 mois HR=0.76) (2)(3), des dissociations entre la réponse radiologique et le bénéfice en survie globale ont été rapportées (3)(4)(5), associés à une très faible proportion de patients ayant une réponse objective au traitement (11%), rendant difficile et complexe l’évaluation de la réponse et du bénéfice du traitement.
L’ADN tumoral circulant est devenu un biomarqueur pivotal pour le diagnostic, le pronostic et le monitoring sous traitement dans de nombreux modèles tumoraux (6)(7).
Le mélanome uvéal représente un modèle pour tester le ctDNA en raison de la présence de mutations hotspots clonales impliquant les gènes GNAQ/GNA11, SF3B1, PLCB4 et dans une moindre mesure CYSLTR2(8). De nombreux travaux ont démontrés la détectabilité du ctDNA chez les patients atteints de mélanomes uvéaux métastatiques via la droplet digital PCR (ddPCR) ou le NGS ciblé (9)(10)(11).
Des études ancillaires rétrospectives de l’essai de phase 2 (IMCgp100-102)(4) et 3 (IMCgp100-202)(3)(5) du TEBENTAFUSP ont révélé que la PCR multiplex NGS ciblé représentait un indicateur précoce de l’efficacité du traitement. Surtout, le monitoring dynamique sous traitement a prouvé son utilité chez les patients progressifs à la 1ère évaluation radiologique, mais avec diminution paradoxal du ctDNA, avec un bénéfice en survie globale avec le TEBENTAFUSP versus un traitement standard (pembrolizumab,ipilimumab, dacarbazine)(3). Ces éléments aident le clinicien à poursuivre le traitement dans ce cadre spécifique, malgré la progression lors de la 1ère évaluation radiologique. Dans l’étude de phase 3 d’enregistrement du TEBENTAFUSP, la présence de ctDNA au baseline, détectée par était pronostic avec une OS plus courte (3).
De plus, en cas de clairance du ctDNA à 9 semaines du début du traitement , la survie globale est triplée passant de 10.2 à 29.6 mois (3). Il existait une réduction du risque de décès de 59 % en cas de clairance de plus de 50% du ctDNA à la semaine 9 versus moins de 50%, témoignant de l’impact de la diminution du ctDNA sur le pronostic des patients, HR=0.41(IC 95% 0.25-0.67) (3).
Une analyse prospective menée par ddPCR sur n=69 patients a confirmé le caractère discriminant du ctDNA dans l’évaluation de la réponse sous TEBENTAFUSP : 61% des patients avaient du ctDNA détectable avant l’initiation du traitement, associé à une OS plus courte (12.9 mois vs 40.5 mois si indétectable ; p < 0.001)(12). Les patients avec une diminution supérieur à 90% du ctDNA à 12 semaines avaient sur OS prolongée, presque doublée passant 12.9 à 21 mois (p = 0.02)(12).

L’objectif principal de ce projet de recherche est d’améliorer la prise en charge des patients atteints de mélanome uvéal métastatique sous TEBENTAFUSP, en utilisant le ctDNA comme outil de monitoring.
L’idée est de pouvoir dichotomiser les patients pour lesquels le traitement doit être poursuivi (dissociation radiobiologique : progression RECIST / clairance ct DNA-) versus ceux pour lesquels la progression est non équivoque (progression radiobiologique : progression RECIST + et augmentation ct DNA- ), en raison d’un impact démontré sur la survie globale (OS) en cas de clairance du ctDNA, y compris en cas de progression radiologique