Chromoanagenèse dans le myélome multiple : caractérisation cytogénomique et impact pronostique (ChromoMM)

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Introduction

Le myélome multiple (MM) est la deuxième hémopathie maligne la plus fréquente ; son évolution, très hétérogène, dépend en grande partie de la variabilité cytogénomique de la maladie. La stratification pronostique a progressivement intégré les anomalies cytogénétiques majeures (ISS puis R-ISS, R2-ISS, et plus récemment la classification consensuelle IMS-IMWG 2025), mais ces systèmes restent fondés sur des anomalies unitaires (del(17p), t(4;14), t(14;16), gain/amp(1q), mutation TP53) et ne rendent pas compte de la complexité génomique globale. La chromoanagenèse (CAG), terme regroupant le chromothripsis (CTH), la chromoanasynthèse (CAS) et la chromoplexie (CPX), désigne des réarrangements génomiques cataclysmiques survenant en une ou quelques divisions cellulaires. Le CTH, forme la plus fréquente, est détecté chez environ 20 à 30 % des patients atteints de MM nouvellement diagnostiqué et a été rapporté comme facteur pronostique indépendant défavorable dans plusieurs cohortes de séquençage du génome entier. Cependant, la CAG est absente de tous les systèmes de stratification pronostique actuels, y compris la classification IMS-IMWG 2025, en partie du fait de l'hétérogénéité méthodologique des critères de détection employés selon les études, qui limite la comparabilité des cohortes et l'évaluation précise de sa fréquence et de son impact clinique réels. Une caractérisation standardisée de la CAG, fondée sur des critères de détection reproductibles (nombre de transitions de nombre de copies) et confrontée aux données cytogénétiques, moléculaires et cliniques, apparaît donc nécessaire pour préciser sa valeur pronostique indépendante. Par ailleurs, le lien mécanistique entre déficience de la recombinaison homologue (HR) et recours à des voies de réparation mutagènes, décrit comme un mécanisme générique de la CAG, reste à démontrer spécifiquement dans le MM ; sa confirmation présenterait un intérêt translationnel majeur en identifiant un sous-groupe de patients potentiellement éligibles à des stratégies ciblant la déficience HR (inhibiteurs de PARP).

Objectif principal
Identifier et caractériser sur le plan cytogénomique les événements de chromoanagenèse (CAG) au sein d'une cohorte rétrospective de patients atteints de myélome multiple explorés par CGH-array, et évaluer leur impact pronostique (OS, PFS, EFS, TTP, TFT) par comparaison à un groupe témoin sans CAG.

Objectif(s) secondaire(s)
- Évaluer la faisabilité de l'index génomique (GI = A²/C) comme marqueur de substitution simple, continu et automatisable de la CAG en pratique de routine sur CGH-array, et tester sa valeur pronostique propre.
- Explorer la voie de la recombinaison homologue (HR) au sein des cas de CAG, en évaluant le score HRD par séquençage du génome entier à faible profondeur (shallow WGS), en recherchant les mutations des gènes de réparation de la voie HR par séquençage haut débit (NGS), et en étudiant par ddPCR la méthylation des promoteurs de BRCA1 et RAD51C, afin de déterminer si la CAG reflète une déficience HR authentique et ciblable ou une simple complexité génomique structurale.