COMPLICATIONS INFECTIEUSES ASSOCIÉES AUX THÉRAPIES CELLULAIRES ET AUX ANTICORPS BISPÉCIFIQUES EN HÉMATOLOGIE

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Les thérapies cellulaires comme les CAR-T cells (anti-CD19, anti-BCMA) et les anticorps bispécifiques (anti-CD20-CD3, anti-BCMA-CD3) — ont transformé le pronostic des hémopathies malignes B réfractaires ou en rechute et du myélome multiple, avec des taux de réponse globale de l'ordre de 40 à 74 % dans des situations autrement réfractaires. Ces traitements exposent toutefois les patients à une immunodépression profonde et prolongée, résultant de mécanismes souvent intriqués : lymphodéplétion, hypogammaglobulinémie liée à l'effet « on-target off-tumor », toxicités aiguës (syndrome de relargage cytokinique, neurotoxicité) parfois traitées par corticothérapie prolongée, et reconstitution immunitaire lente et incomplète.
Dans ce contexte, les complications infectieuses constituent une cause majeure de morbi-mortalité et représentent la première cause de mortalité non liée à la rechute. Les données publiées rapportent une incidence d'infections sévères (grade ≥ 3) de 20 à 40 % dans les premiers mois suivant les CAR-T cells, à prédominance bactérienne et virale, les infections fongiques invasives étant plus rares (3 à 14 %). Les anticorps bispécifiques, administrés de façon prolongée, induisent une immunodépression cumulée au risque infectieux distinct mais tout aussi significatif. Malgré des recommandations internationales, les pratiques de prophylaxie et les définitions des complications infectieuses restent très hétérogènes, les données de vie réelle demeurent limitées et les facteurs prédictifs d'infection sévère sont insuffisamment caractérisés — d'où l'intérêt d'une cohorte homogène incluant à la fois patients traités par CAR-T cells et par anticorps bispécifiques.
L'objectif principal est de décrire l'incidence et l'épidémiologie des épisodes infectieux sévères survenant dans les 24 mois suivant le début du traitement par CAR-T cells anti-CD19 (hémopathie B), CAR-T cells anti-BCMA (myélome multiple) ou anticorps bispécifiques. Les objectifs secondaires visent à préciser la chronologie des infections, à identifier les facteurs de risque (cliniques, biologiques, thérapeutiques), à évaluer l'impact des infections sur la survie globale et sans progression, à décrire la cinétique de reconstitution immunitaire (sous-populations lymphocytaires T/B/NK, immunoglobulines) et son lien avec le risque infectieux, à caractériser les pratiques de prophylaxie et à comparer la typologie des infections entre les différents types de traitement, à décrire les agents pathogènes identifiés et leurs profils de résistance.
Il s'agit d'une étude de cohorte observationnelle, monocentrique et rétrospective, conduite exclusivement à partir de données issues du soin courant et constituant une recherche n'impliquant pas la personne humaine au sens de la loi Jardé. Aucun acte de soin ni prélèvement supplémentaire n'est imposé par le protocole. La période d'étude couvre les patients traités depuis le premier traitement par CAR-T cells du centre (04/12/2019) jusqu'à la date de l'avis favorable du comité IRB Mondor.
La population inclut les patients âgés de 18 ans ou plus, atteints d'une hémopathie B (DLBCL, lymphome folliculaire, lymphome du manteau) ou d'un myélome multiple, traités par CAR-T cells (anti-CD19 ou anti-BCMA) ou par anticorps bispécifiques (anti-CD20-CD3, anti-BCMA-CD3 ou anti-FCRH-CD3), dans le cadre de l'AMM, d'une ATU/AAP ou d'un essai clinique. Le seul critère de non-inclusion est l'opposition du patient à l'utilisation de ses données. L'effectif attendu est d'environ 300 patients, sans calcul de puissance a priori (étude descriptive et exploratoire).
Les données seront extraites du système d'information hospitalier : dossier patient informatisé (ORBIS), résultats biologiques (NFS, immunoglobulines, sous-populations lymphocytaires, marqueurs inflammatoires), microbiologiques (hémocultures, sérologies, PCR, métagénomique NGS), imagerie et données de pharmacie (logiciel Chimio). Le critère de jugement principal est l'incidence cumulée des épisodes infectieux sévères documentés à 1, 12 et 24 mois, définis selon des critères standardisés (ECIL, TCT, EORTC/MSG pour les infections fongiques invasives, CTCAE pour la sévérité). Les critères secondaires comprennent notamment les facteurs de risque en analyses uni- et multivariée, la survie globale et sans progression, la mortalité liée à l'infection, le recours à la réanimation, la reconstitution immunitaire et les pratiques de prophylaxie.
Les analyses statistiques (logiciel R) associeront une description usuelle des variables (médiane [IQR] ou moyenne ± écart-type selon la distribution ; effectifs et pourcentages). L'incidence infectieuse sera estimée en tenant compte des événements compétitifs (décès sans infection) par la méthode de Fine et Gray. Les facteurs de risque seront explorés en analyse univariée (log-rank ou modèle de Cox), les variables associées à p < 0,20 étant introduites dans un modèle de Cox multivarié à sélection descendante pas à pas. Le seuil de significativité est fixé à p < 0,05 (test bilatéral).