ELDORADO (Use of ELectronic health records Databases for the assessment Of cardiovascular Risk and prognosis in patients with Autoimmunes Disease using causal inference methOds)

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Un certain nombre de maladies auto-immunes (MAI) et inflammatoires semblent être associées à un risque cardio-vasculaire élevé(1–3). Le lupus et la polyarthrite rhumatoïde sont les deux maladies auto-immunes dont le lien est aujourd’hui le plus évident(2,4,5). Les hypothèses physiopathologiques font cependant toujours l’objet de débat mais des processus inflammatoires observés dans ces maladies semblent être en cause, notamment par l’intermédiaire de cytokines pro-inflammatoires et d'auto-anticorps favorisant l’athérogénèse(6–8). De nombreuses autres maladies auto-immunes partagent ces mécanismes d’action mais leurs conséquences cardio-vasculaires restent peu explorées pour de multiples raisons : cohorte de trop faible taille ou de durée de suivi insuffisante pour observer les événements cardio-vasculaires d’intérêt, intrication avec les facteurs de risque cardio-vasculaires classiques ou bien interaction avec les traitements immunosuppresseurs habituellement prescrits dans ces maladies(9).
Une récente étude a voulu tirer profit d’une large base de données médico-administrative pour décrire la relation entre 12 maladies auto-immunes et la morbidité cardio-vasculaire(1). Cependant, les maladies auto-immunes sélectionnées englobaient des entités peu inflammatoires et dont les atteintes d’organes sont peu vasculotropes (diabète de type 1, Maladie d’Addison). D’autre part, la morbidité cardio-vasculaire comprenait un certain nombre d’entités dont la plupart n’était pas d’étiologie athéromateuse (fibrillation et flutter auriculaires, arythmies supraventriculaires, troubles de conduction, valvulopathies cardiaques, endocardites infectieuses, etc.) et nous semblent apporter de l’hétérogénéité dans l’évaluation du risque cardio-vasculaire contrairement aux pratiques actuelles dans le champ d’étude du risque cardio-vasculaire dont les critères d’évaluation restent plus « bruts ». Le critère d’évaluation principal le plus souvent utilisé reste le « MACE » (Major Adverse Cardiovascular Event ou Événement Cardiovasculaire Majeur) et qui inclut le plus souvent la survenue d’un infarctus du myocarde, d’un AVC ischémique ou d’un décès d’origine cardiovasculaire(10). L’artériopathie oblitérante des membres inférieur étant également une maladie d’étiologie athéromateuse et dont les comorbidités cardio-vasculaires sont importantes, de nombreuses études s’intéressant également au critère pronostique dit « MALE » (Major Adverse Limb Event soit événement majeur de membre inférieur) englobant toute revascularisation chirurgicale ou endovasculaire d’une artère du membre inférieur ou toute amputation majeure du membre inférieur survenant au-dessus du médio-pied et constitue un équivalent d’événement ischémique local au membre inférieur(11–14).
D’autre part, si l’effet de molécules anti-inflammatoires telle la colchicine sur la morbidité cardio-vasculaire est de plus en plus investiguée comme dans les essais COLCOT et LoDoCo(15–17), l’impact des traitements cardio-vasculaires protecteurs et des antiagrégants plaquettaires sur la morbidité cardio-vasculaire est peu étudiée chez les patients atteints de maladie auto-immune pour des raisons pratiques. Les cohortes d’essais cliniques cardiovasculaires nécessitent le plus souvent plusieurs milliers de patients dans chaque bras d’étude, ce qui est inconcevable pour des patients atteint de maladies auto-immunes dont la prévalence et l’incidence restent rares. De nombreuses questions restent en suspens, comme par exemple l’intérêt d’une antiagrégation plaquettaire en prévention primaire chez les patients atteints d’une artérite des gros vaisseaux incluant l’artérite à cellules géantes et l’artérite de Takayasu(18). La place de l’indication d’une statine ou d’un traitement cardio-vasculo-protecteur comme les IEC n’est pas clairement définie chez ces patients non plus, et la règle actuelle reste celle appliquée à la population générale, alors même que de nombreux éléments semblent nous indiquer que ces populations sont à plus haut risque cardio-vasculaires, comme expliqué plus haut(19).

Les maladies auto-immunes étant donc rares, elles sont intrinsèquement difficiles à évaluer dans le cadre d'essais cliniques randomisés en raison du faible nombre de patients et de la rareté des événements cardiovasculaires associés. Dans ce contexte, l’exploitation de bases de données médico-administratives nationales comme le SNDS permet de tenter répondre à un besoin de preuves scientifiques soutenant les avis d’expert et recommandations préconisées dans certaines maladies rares.
L’étude visée par ce protocole est une étude longitudinale rétrospective réalisée à partir des données du système national des données de santé (SNDS) avec pour objectifs d'analyser le risque d'événements cardiovasculaires et d’événements vasculaires périphériques associés aux maladies auto-immunes spécifiques et d'évaluer l'impact des traitements cardioprotecteurs sur ces événements.

Notre projet comprend deux grand axes
1/ Un axe descriptif à l’échelle nationale dont l’objectif principal est de décrire, pour les maladies auto-immunes à tropisme vasculaire (l’artérite à cellules géantes, l’artérite de Takayasu, la maladie de Behçet, le syndrome des antiphospholipides et la sclérodermie systémique, ou toute autre maladie auto-immune ayant un risque cardiovasculaire augmenté) le risque d’événements cardiovasculaires majeurs, la survenue d’événements vasculaires artériels ou veineux et la survenue d’évènements hémorragiques à partir des données nationales issues du Système national d'information inter-régimes de l'Assurance maladie (SNIIRAM), des données du Programme de Médicalisation des Systèmes d'Information (base PMSI) et des données des causes médicales de décès (base CépicDC) incluses dans le SNDS. Nous comparerons la survenue de ces événements cardiovasculaires et des événements vasculaires périphériques survenus chez les patients atteintes des maladies auto-immunes sélectionnées à leur survenue dans une population témoin issue du SNDS.
2/ Un axe thérapeutique, nous analyserons l’impact de la prise ou non des traitements cardioprotecteurs et de traitements immunosuppresseurs sur la survenue d’événements cardiovasculaires majeurs, la survenue d’événements vasculaires artériels ou veineux et la survenue d’évènements hémorragiques au sein des populations de maladies autoimmunes à risque cardiovasculaire augmenté (l’artérite à cellules géantes, l’artérite de Takayasu, la maladie de Behçet, le syndrome des antiphospholipides et la sclérodermie systémique ou toute autre maladie auto-immune ayant un risque cardiovasculaire augmenté) en émulant des essais cliniques randomisés à partir de données observationnelles afin d’estimer un effet causal de ces derniers. Les traitements étudiés comprendront les traitements antihypertenseurs (l’enzyme de conversion (IEC), antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2 (ARA-2), inhibiteurs calciques, diurétiques thiazidiques, bétabloquant, anti-aldostérone, etc), les traitements vasodilatateurs (sildenafil, bosentan, iloprost, etc), les traitements hypolipémiants (statines, ezetimibe, inhibiteur de PCKSK-9), les traitements antidiabétiques (gliflozines et analogues du GLP-1 notamment) et les traitements antiagrégants ou anticoagulants ainsi que tout traitement immunosuppressuer ou immunomodulateur sur la survenue d’événements cardiovasculaire majeurs et d’événements vasculaires périphériques.