Étude des effets indésirables immuno-médiés graves des anti-PD-1 dans la prise en charge des carcinomes épidermoïdes cutanés avancés : utilisation parallèle du SNDS et de VigiBase (étude CEc-iTox)

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

-----------------------------------------------
BENEFICES ATTENDUS
-----------------------------------------------
Les bénéfices escomptés sont multiples. Les résultats permettront notamment :
- D’affiner la place des anti-PD-1 dans la stratégie thérapeutique actuelle du carcinome épidermoïde cutané avancé (acSCC) en France, en apportant des données de vie réelle sur leur profil de tolérance.
- De mieux caractériser les effets indésirables immuno-médiés dans cette population spécifique afin d’en préciser la fréquence, la nature et la gravité.
- D’identifier des facteurs de risque de survenue d’irAE sévères, permettant une vigilance accrue et un suivi personnalisé des patients les plus à risque.
- De mettre en évidence des facteurs protecteurs, ouvrant la voie à de nouvelles hypothèses physiopathologiques et, potentiellement, à des essais cliniques ciblés.
- De contribuer à la pharmacovigilance internationale, grâce à l’exploitation conjointe des données du SNDS et de VigiBase, en renforçant la détection de signaux rares ou inattendus.

-----------------------------------------------
OBJECTIFS
-----------------------------------------------
Objectif principal
Estimer la fréquence des effets indésirables immuno-médiés (irAE) sévères liés aux anti-PD-1 utilisés dans la prise en charge des acSCC et les caractériser, à partir des données du SNDS et de VigiBase.

Objectif(s) secondaire(s)
>> Partie sur le SNDS :
o Identifier les facteurs de risque cliniques associés à la survenue d’irAE sévères, de manière globale ainsi que par sous-groupe d’irAE.
o Explorer l’influence de la molécule d’immunothérapie utilisée, des antécédents des patients et des traitements potentiellement protecteurs (biomédicaments, corticoïdes, metformine, gliptines).
o Si possible, estimer la mortalité secondaire à ces irAEs sévères.

-----------------------------------------------
POPULATION
-----------------------------------------------
Population :
Tous les patients adultes, d’âge ≥ 18 ans et présentant la combinaison obligatoire :
- 1. d'une dispensation d’anti-PD-1, comprenant au moins un des traitements suivants:
o CEMIPLIMAB
o PEMBROLIZUMAB
o NIVOLUMAB
La date index sera la date de première perfusion d’immunothérapie.
Seront sélectionnés les patients nouveaux utilisateurs de l’immunothérapie, c’est-à-dire n’ayant reçu aucune des molécules ci-dessus dans les 2 ans qui précèdent la date de début de l'étude (i.e., avec un recul de 2 ans).

- 2. et d’un carcinome cutané (code CIM-10 C44) localement avancé ou métastatique,
o en hospitalisation dans la base PMSI, en diagnostic principal ou relié, combiné à un code "Z511" : séance de traitement systémique de cancer (chimiothérapie ou immunothérapie)
Un algorithme de sélection sera opéré sur ces patients afin d’exclure les patients présentant un carcinome basocellulaire avancé, un carcinome annexiel avancé, un carcinome de Merkel avancé, ou un mélanome avancé mal classé :
o Pour les carcinomes basocellulaires ou annexiels : patients ayant reçu une délivrance d'un inhibiteur de hedgehog (VISMODEGIB ou SONIDEGIB) entre 2015 et 2025
o Pour les carcinomes de Merkel : patients ayant reçu une administration d'AVELUMAB entre 2015 et 2025
o Pour les mélanomes avancés :
>> patients ayant reçu une dispensation d'anti-BRAF ou d'anti-MEK utilisé dans le mélanome, ou une perfusion d'IPILIMUMAB entre 2015 et 2025
>> patients ayants eu au moins un séjour hospitalier codé en en diagnostic principal, relié ou associé pour traitement systémique d'un cancer (Z511) pour un mélanome (C43)

Enfin, afin de s'assurer que l'anti-PD-1 a été utilisé pour traiter un acSCC, il faudra que la première injection se situe à +/- 30 jours d'un séjour codé pour un traitement systémique (Z511) d'un carcinome cutané (C44).

Les patients seront inclus si la 1ère perfusion d'anti-PD-1 a lieu entre le 1er janvier 2017 et le 31 décembre 2024. Cette date de début est choisie car les premières données publiées concernant l’efficacité potentielle des anti-PD-1 dans la prise en charge des carcinomes épidermoïdes cutanés remontent à 11/2016 et 04/2017.
La date de point est fixée au 30 juin 2025, afin d'avoir au minimum 6 mois de suivi pour tous les patients.

-----------------------------------------------
CRITERES DE JUGEMENT
-----------------------------------------------
Le critère de jugement principal sera le taux de survenue des irAE sévères, défini par une hospitalisation avec un des codes CIM-10 présélectionnés en diagnostic principal ou relié

Les critères de jugement secondaires seront :
- La fréquence des irAE par atteinte d’organe, cf. critère de jugement principal et analyses en sous-groupes.
- Si possible, la mortalité associée à ces irAE
- Les facteurs de risque ainsi que les facteurs protecteurs d’irAE dont l’évaluation de l’effet des potentiels traitements protecteurs des irAE (biomédicaments, metformine, gliptines, hydroxychloroquine) sur la survie globale et l’incidence des irAE.

-----------------------------------------------
STATISTIQUES
-----------------------------------------------
1) Statistiques descriptives
- Les variables quantitatives seront décrites en médiane avec écart interquartile (IQR) et les variables catégorielles en valeur absolue (pourcentage).

- Proportion cumulée de patients présentant au moins un irAE sévère nécessitant une hospitalisation , avec son IC95% (méthode de Wilson)
o Dénominateur : tous les nouveaux utilisateurs d’anti-PD-1 (cohorte d’initiation).
o Numérateur : patients ayant au moins une hospitalisation avec un code CIM-10 d’irAE (liste prédéfinie) en diagnostic principal ou relié.
o Fenêtre d’observation : de la date index (première perfusion) jusqu’au plus tôt des dates suivantes : 5 ans après la date index (censure), décès, date de point (30/06/25)
o Multiples événements : seul le premier irAE sévère par patient contribue au critère principal (analyses spécifiques d’organe décrites ci-dessous).

- Analyses en sous-groupes :
o selon les différents organes atteints
o selon la molécule utilisée
o en excluant les patients avec des antécédents de maladies auto-immunes, sous corticothérapie ou autre immunosuppresseur

- Analyses de sensibilité :
o présentation complémentaire d’une incidence des irAE pour 1000 patients-années (comparabilité avec la littérature)
o définition alternative de la fenêtre (12 mois après la première perfusion)

2) Analyse de survie

- Une analyse univariée de la survie selon Kaplan-Meier étudiera le temps avant la survenue d'un irAE.
- Les courbes d’incidence cumulée (CIF) seront également réalisées pour étudier le temps avant irAE, avec la mortalité comme évènement concurrent.

3) Inférence causale

Les facteurs de risque d’irAE en lien avec l’immunothérapie seront en premier lieu analysés selon un modèle de Cox à risques proportionnels.

Une analyse univariée sera tout d’abord réalisée en incluant notamment l’âge et le sexe, la molécule utilisée, tous les facteurs de risque cliniques potentiels (maladie auto-immune, comorbidité), et toutes les données thérapeutiques (existence d’un traitement immunomodulateur coadministré, existence d’un antibiotique coadministré à baseline).

Ensuite, une analyse multivariée avec les facteurs de risque significatifs en analyse univariée sera réalisée, afin de recueillir les facteurs de risque principaux d’incidence des irAE sévères. En cas de colinéarité, certaines variables représentant le même spectre seront groupées ensemble.
La proportionnalité des risques sera vérifiée grâce à la visualisation des résidus de Schönefeld.
La log linéarité sera vérifiée grâce aux résidus des Martingales.
Les données manquantes ne seront pas imputées.