Étude des mécanismes de subversion des cellules dendritiques et des effecteurs antiviraux par les virus de l’hépatite B et D, en vue de développer des stratégies thérapeutiques innovantes – Analyse spatiale – Etude ImmunoHepaSA

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

L’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) entraîne une clairance virale médiée par l’immunité chez 90 à 95 % des adultes, tandis que les 5 à 10 % restants ne parviennent pas à contrôler l’infection virale, ce qui conduit à une hépatite B chronique (CHB). En conséquence, près de 300 millions de personnes dans le monde sont porteuses chroniques du VHB. Les traitements actuels parviennent généralement à supprimer efficacement la réplication virale, mais n’éliminent pas le virus de l’organisme. Les stratégies visant une guérison fonctionnelle du VHB nécessiteront probablement une combinaison de traitements antiviraux dirigés contre le VHB et d’approches immunomodulatrices, car la dysfonction de certaines réponses immunitaires spécifiques au VHB est considérée comme la principale cause de la persistance de l’infection. Ainsi, moduler le système immunitaire de l’hôte pour renforcer des réactions immunitaires cellulaires spécifiques pourrait contribuer à éliminer le VHB. Pour atteindre cet objectif, il est nécessaire de décrypter au préalable les mécanismes de modulation du système immunitaire par le virus, qui demeurent encore mal compris.
L’infection par le virus de l’hépatite D (VHD) est une maladie hépatique sévère et progressive, qui constitue un problème majeur de santé publique, notamment dans les régions où la prévalence du VHB est élevée. Le VHD est un virus à ARN satellite qui ne peut se propager qu’en présence du VHB. La co-infection VHB/VHD peut survenir soit de façon simultanée, soit en tant que surinfection chez un porteur préalablement positif pour l’antigène HBs (AgHBs). Bien qu’une infection simultanée puisse conduire à une hépatite fulminante ou à une infection persistante, elle se résout dans 95 % des cas. En revanche, la surinfection est rarement éliminée spontanément et entraîne une persistance virale dans 90 % des cas. Malgré les conséquences cliniques graves, incluant une progression rapide vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (CHC), le VHD a été moins étudié que les autres virus des hépatites. Récemment, le bulevirtide, un inhibiteur de l’entrée du VHB et du VHD, a montré une certaine efficacité, mais le pourcentage de patients présentant un niveau d’ARN du VHD indétectable reste faible. Ainsi, aucun traitement curatif du VHD n’est actuellement disponible. Comprendre la réponse immunitaire dirigée contre le VHD pourrait être essentiel pour développer de nouvelles approches thérapeutiques et aboutir à la guérison du VHD.
Les cellules dendritiques (DC) jouent un rôle crucial dans l’immunité antivirale en raison de leur capacité à détecter les virus et leurs composants, à produire des cytokines antivirales (par ex. les interférons (IFN)) et à activer des cellules effectrices qui contribuent à la clairance du VHB. Des défauts fonctionnels dans certains sous-types de DC ont été décrits dans le contexte de l’infection chronique par le VHB, mais n’ont jamais été étudiés dans le contexte du VHD.
Des dysfonctionnements des cellules effectrices ont également été rapportés, incluant une altération de la fonction des cellules NK et l’épuisement des lymphocytes T. Ces modulations du système immunitaire induites par le VHB et le VHD conduisent à la persistance virale. Cependant, les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces dysfonctionnements, ainsi que ceux responsables de la modulation subséquente des interactions avec d’autres cellules immunitaires, restent à élucider. L’immunométabolisme apparaît comme un élément clé dans la régulation des fonctions immunitaires, et le métabolisme cellulaire ainsi que le profil énergétique jouent un rôle majeur dans la détermination des caractéristiques des cellules immunitaires. Les changements et reprogrammations métaboliques dans les DC sont essentiels pour initier une réponse adéquate à l’infection.
Notre projet vise à étudier les mécanismes moléculaires responsables des dysrégulations du dialogue entre DC et cellules effectrices au cours des infections chroniques par le VHB et le VHD, grâce à un phénotypage poussé des cellules immunitaires intra-hépatiques, de leur distribution spatiale et de leurs interactions, à l’aide d’imagerie tissulaire de haute dimension.
Ce projet permettra une meilleure compréhension des mécanismes d’échappement viral au contrôle immunitaire, en particulier des mécanismes de détournement par le VHB et le VHD du dialogue entre DC et cellules effectrices. Ces connaissances seront déterminantes pour proposer de nouvelles options immunothérapeutiques capables de remodeler des réponses immunitaires antivirales adéquates et d’assurer un contrôle efficace du virus.