Evaluation de la consommation de psychotropes en fonction de l’âge chez les patientes diagnostiquées pour un cancer du sein métastatique : Etude en vie réelle à partir des données de la Cohorte ESME avec appariement indirect au SNDS

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Le diagnostic d’un cancer du sein métastatique engendre des défis psychosociaux plus importants que ceux d’un cancer du sein localisé [29] et ce d’autant plus que les femmes sont jeunes. En effet, les jeunes femmes font face à des défis et des besoins particuliers, notamment parce qu’elles sont plus susceptibles d’avoir une relation de couple relativement récente, de jeunes enfants et une carrière en pleine ascension. Ces patientes ont des besoins d’accompagnement et de prise en charge spécifiques qui doivent être rapidement pris en considération : arrêt de travail, planification de la vie familiale (garde d’enfants, …)..
Plusieurs publications soulignent le manque de recherche concernant cette problématique [26] et le manque de données concernant la consommation de psychotropes chez ces patientes diagnostiquées et traitées pour un cancer du sein métastatique. Ce projet permettra d’obtenir une estimation de cette consommation et les résultats obtenus au cours de ce projet serviront de base pour proposer une étude prospective interventionnelle de plus grande envergure visant à prendre en charge précocement les troubles anxio-dépressif. Il s’agit d’un enjeu crucial pour l’amélioration de leur qualité de vie mais également pour limiter leur exposition massive, répétée ou prolongée aux psychotropes (anxiolytiques, antidépresseurs).

Cancer du sein métastatique
Avec 33 % des cancers féminins en France, le cancer du sein se situe au premier rang des cancers incidents chez la femme. Il s’agit également du cancer qui cause le plus grand nombre de décès chez la femme, avec 14 % des décès féminins par cancer en 2018. Chaque année en France, 10% des cancers du sein sont diagnostiqués chez des femmes de moins de 40 ans (soit 5 000 cas dont 1 500 avant 35 ans). Selon plusieurs études [1,2], l’incidence mondiale du cancer du sein augmente et cette augmentation semble plus importante chez les femmes jeunes [3,4].
Bien que le cancer du sein métastatique reste une maladie incurable, son pronostic peut être très hétérogène, avec une survie globale allant de moins de 2 ans à plus de 5 ans, en fonction de plusieurs facteurs pronostiques [5]. En situation métastatique, plusieurs études ont mis en évidence que l’âge (<= 40 ans au diagnostic) et la présence de métastases au moment du diagnostic initial (de novo) sont des facteurs associés à une meilleure survie globale [5–8]. Quel que soit le sous-type histologique (RH+/HER2- ou HER2+ ou TNBC), les patientes présentant un cancer du sein métastatique de novo présentent un meilleur pronostic que les patientes en récidive métastatique après un cancer du sein localisé.
Concernant l’âge comme facteur pronostique, les patientes âgées de moins de 40 ans et avec un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs ou HER2+ présentent une survie plus importante que leurs homologues plus âgées [9–11]. Cet effet pronostique lié à l’âge n’a pas été observé dans le cadre des cancers du sein triple négatif [12]. Dans le cadre des cancers de stade précoce, il a été montré à l’inverse que les patientes jeunes présentent un risque plus élevé de rechute ou de décès que les patientes âgées avec un effet pronostique plus important chez les patientes présentant une maladie RH+ [12,13]. Plusieurs arguments peuvent être évoqués pour expliquer le meilleur pronostic des patientes jeunes en situation métastatique. Les jeunes femmes présentent moins de comorbidités et pourraient donc tolérer plus facilement plusieurs lignes de traitement, ce qui se traduirait par un contrôle plus long de la maladie. Cela expliquerait l'absence d'effet de l'âge chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif, pour lesquelles il n'existait jusqu'à récemment que très peu d'options thérapeutiques au-delà de la première et de la deuxième ligne de traitement [14]. D'autre part, l'effet pronostique favorable du jeune âge pourrait être le résultat d'un biais de sélection des traitements. En effet, les femmes jeunes pourraient avoir plus de chances de recevoir des traitements efficaces et novateurs. Par exemple, une étude réalisée à partir des données de la cohorte ESME a montré que la chimiothérapie et les thérapies anti-HER2 étaient moins fréquemment utilisées chez les patientes plus âgées, ce qui se traduit par une survie globale plus coute chez les femmes de plus de 60 ans [5].

Troubles anxio-dépressifs et cancer du sein métastatique
Le diagnostic d’une maladie non curable comme le cancer du sein métastatique est fortement anxiogène. La dépression et l'anxiété sont des symptômes courants chez les patients atteints de cancer, avec des taux variant entre 11 % et 57 % pour la dépression et entre 6,5 % et 23 % pour l'anxiété [15–17]. Ceci est d’autant plus vrai chez les femmes jeunes qui peuvent être particulièrement vulnérables en raison des facteurs de stress psychosociaux qui leur sont propres, tels que les bouleversements dans les rôles et responsabilités qu'elles assument dans la vie [18]. Une étude récente a révélé que l'anxiété était le problème psychologique le plus répandu chez les jeunes femmes atteintes de cancer du sein métastatique de novo [19]. Dans cette population de patientes, les prévalences des symptômes d’anxiété et de dépression étaient respectivement de 44% et 20%.
Les psychotropes en oncologie
Les psychotropes font partie de l’arsenal pharmacologique classique du traitement des états dépressifs et anxieux [20]. La consommation des psychotropes est fréquente chez les patients atteints de cancer et peut refléter une détresse émotionnelle, une altération de la qualité de vie (QoL) ou un trouble psychiatrique tel que la dépression [20]. Dans le champ de l’oncologie, certains psychotropes tels que les anti-dépresseurs ont été détournés de leur usage psychiatrique premier, l’épisode dépressif majeur. Dans ce contexte, ils comportent d’autres indications potentielles telles que l’asthénie, l’insomnie et les douleurs neuropathiques liées au cancer ou à ses traitements [21]. L’instauration des psychotropes est plus élevée chez les patients diagnostiqués pour un cancer que dans la population générale [20,22,23]. Dans une étude française visant à déterminer l'utilisation des médicaments psychotropes dans les cas de cancer solide et de lymphome, 32,1 % des patients avaient consommé des psychotropes au cours de l'année précédant le diagnostic, contre 52,6 % au cours de l'année suivant ce diagnostic, les anxiolytiques étant les plus fréquents [24]. Le moment du pic d'utilisation des psychotropes suggère que le traitement peut être destiné à des réactions d'ajustement à court terme, mieux gérées sans médicament. Dans cette étude avec une population hétérogène, la durée des traitements n’est pas compatible avec les recommandations réalisées pour la dépression [25].

Psychotropes et interactions médicamenteuses en oncologie
En raison d’un risque avéré d’interactions pharmacologiques avec les agents antinéoplasiques (cytotoxiques, thérapeutiques moléculaires ciblées, hormonothérapie), le maniement des psychotropes peut s’avérer complexe en oncologie [26,27]. Ces interactions médicamenteuses médiées par les voies de biotransformation impliquant les substrats du cytochrome P450 (CYP450), avec des possibilités d’induction ou d’inhibition de certaines isoenzymes du CYP450 (CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, …) peuvent avoir pour conséquence soit une majoration de la toxicité du médicament associé, soit une diminution de son efficacité thérapeutique [28]. Toutefois, en raison de leur mécanisme d’action plus sélectif, la nouvelle génération de psychotropes présente un risque d’interaction médicamenteuse plus faible.
Hypothèses de travail

Le diagnostic d’un cancer du sein métastatique engendre des défis psychosociaux plus importants que ceux d’un cancer du sein localisé [29] et ce d’autant plus que les femmes sont jeunes. En effet, le diagnostic d’un cancer métastatique a un impact majeur sur leur vie quotidienne familiale, mais aussi leur vie sociale et professionnelle avec bien souvent un impact financier négatif. Par conséquent, l’incidence des troubles anxio-dépressifs est plus importante avec un fort besoin de soutien et d’accompagnement . La prise en charge des troubles anxieux chez ces patientes est un enjeu crucial pour l’amélioration de la qualité de vie des patientes mais également pour limiter leur exposition massive, répétée ou prolongée à ces médicaments. À notre connaissance, il existe très peu de données chez les patientes traitées pour un cancer du sein métastatique. L’objectif de ce projet est d’étudier l’association entre la consommation de psychotropes et l’âge au diagnostic d’un cancer du sein métastatique (<45 ans vs >45 ans). Afin de répondre à cet objectif, nous proposons de réaliser une étude rétrospective observationnelle sur données de vie réelle avec appariement indirect au SNDS. Les résultats de ce projet serviront de base pour proposer une étude interventionnelle non médicamenteuse pour la prise en charge de l’anxiété de ces patientes mais également de l’iatrogénie médicamenteuse.

Objectif et critère de jugement principal
L’objectif principal de cette étude est d’étudier l’association entre la consommation de psychotropes et l’âge suite au diagnostic d’un cancer du sein métastatique.

Objectifs et critères de jugement secondaires
Les objectifs sont :
‒ Etudier l’association entre la consommation de psychotropes suite au diagnostic d’un cancer du sein métastatique et les paramètres clinico-pathologiques (sous type histologique, métastatique vs de novo…) et la situation socio-démographique.
‒ Etudier l’association entre la consommation de psychotropes pendant la 1re ligne de traitement, les paramètres clinico-pathologiques (sous type histologique, métastatique vs de novo…) et la situation socio-démographique.
‒ Etudier l’association entre la consommation des différents types de psychotropes suite à un diagnostic de cancer du sein métastatique et l’âge.
‒ Décrire le taux de patientes présentant une interaction médicamenteuse entre le psychotrope et le traitement antinéoplasique.
‒ Etudier le parcours de soins des femmes jeunes en prenant en considération la situation socio-démographique et les comorbidités.

Schéma de l’étude
Etude observationnelle, sur données de vie réelle provenant de la base de données Epidemio-Stratégie Médico-Économique Cancer du Sein Métastatique (ESME CSM) avec appariement indirect aux données du SNDS.
Critère de jugement principal :
Les psychotropes seront identifiés via leur classe ATC. Les codes ATC suivants seront pris en considération : NB05 (Hypnotiques), N05C (Anxiolytiques), N06A (Antidépresseur) et N05 (Antipsychotique). La consommation de psychotropes sera définie par la dispensation d’une de ces molécules entre 12 semaines précédant le diagnostic métastatique (Date Index) et 9 mois suivant le diagnostic métastatique. S’agissant d’une étude sur données de vie réelle, il est nécessaire de définir une « période de grâce » (Fenêtre autorisée). Le choix de cette période, qui permet d’avoir une durée d’observation d’un an, a été défini au regard d’une étude précédente qui avait mis en évidence une augmentation du risque d’utilisation des antidépresseurs [25]. La période d’observation débute 12 semaines avant le diagnostic afin de pouvoir considérer la consommation de psychotropes et la symptomatologie précoce de l’évolution métastatique. Pour une patiente déjà exposée à un psychotrope dans les 12 semaines précédant le diagnostic de cancer du sein métastatique, la consommation sera définie comme l’introduction d'un nouveau code ATC sans interrompre le psychotrope utilisé avant les 12 semaines. Autrement dit, nous distinguerons l’initiation (consommation incidente) de la poursuite d’un traitement par psychotrope (consommation prévalente) à partir du diagnostic. La consommation sera décrite en termes d’occurrence d’une délivrance d’une molécule appartenant aux classes d’intérêt, de type de molécules, du nombre de molécules différentes et leurs classes, ainsi que la durée d’exposition.

Critères de jugement secondaire :
Les critères de jugement secondaire en lien avec les objectifs secondaires sont présentés ci-dessous.
La consommation de psychotropes pendant la 1re ligne de traitement (Phase active de traitement) sera définie par les molécules identifiées dans la section critère de jugement principal. La consommation sera évaluée entre la date de début du traitement de la maladie métastatique et la date de progression.
Pour une patiente déjà exposée à un psychotrope avant le début du traitement, la consommation sera définie comme l’introduction d'un nouveau code ATC sans interrompre le psychotrope prescrit. Une durée de suivi plus longue pouvant conduire à un taux d’initiation supérieur, l’incidence de l’utilisation des psychotropes au cours de la 1re ligne de traitement sera estimée à différents temps à l’aide d’une modélisation à risques compétitifs avec comme événements : initiation des psychotropes (événement d’intérêt), progression ou décès (événement compétitif). La date d’origine pour le calcul des délais sera la date de début de traitement. Les patientes n’ayant présenté aucun des deux événements seront censurées à la date des dernières nouvelles.
Comme les paramètres associés à la prise des psychotropes peuvent être différents en fonction des périodes, une modélisation similaire pourra être réalisée avec comme date d’origine 6 mois post traitement.

Les différents types de psychotropes seront identifiés par leurs codes ATC : hypnotiques (NB05), Anxiolytiques (N05C), Antidépresseur (N06A) et Antipsychotique (N05).
La situation vis-à-vis de la précarité sera définie à l’aide des paramètres liés à la précarité des droits : CMU (CMU-C), les bénéficiaires de l'ACS (ACS), de l'AME (AME). L’indice territorial de désavantage social (FDep) permettra également d’approcher l’environnement socioéconomique des bénéficiaires à partir de la commune de leur résidence. La comorbidité sera évaluée par le score de Charlson, calculé pour l’année précédant le diagnostic, à partir de l’algorithme développé spécifiquement pour les bases de données médico-administratives [30], notamment le SNDS [31].
Les interactions potentielles entre les psychotropes et les principaux traitements antinéoplasiques seront définies conformément aux résumés des caractéristiques du produit (RCP). Les RCPs seront complétés par le recueil établi par l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM). Ce document, intitulé "Thésaurus des interactions", est mis à jour annuellement (dernière mise à jour en octobre 2020) [32]. Il répertorie les interactions considérées comme cliniquement significatives en les classifiant en 4 catégories (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. ATC classification and DDD assignment.) : (1) combinaisons contre-indiquées, (2) combinaisons déconseillées, (3) précaution d'emploi, (4) combinaisons à prendre en compte.

Description et justification de la population d’étude
Critères d’inclusion :
‒ Patientes inclues dans la base de données Epidemio-Stratégie Médico-Économique Cancer du Sein Métastatique (ESME CSM) référencée au catalogue du HDH
‒ Patientes âgées de 18 ans et plus
‒ Prise en charge thérapeutique (radiothérapie, chimiothérapie, thérapie ciblée ou hormonothérapie) de la maladie métastatique(première évolution métastatique ou maladie métastatique d’emblée) dans un CLCC entre le 1er Janvier 2008 et le 31 Décembre 2015.

Critères de non inclusion
‒ Hommes

Taille de la population
Le nombre de sujets concernés dans ce projet correspond à l’effectif exhaustif des patientes intégrées dans la base de données ESME cancer du sein au cours de la période 2008-2015, soit environ 19000 patientes porteuses d’un cancer du sein métastatique. Des travaux précédents à partir des données de registre pour des cas de cancer du sein diagnostiqués en 2017 faisaient état de plus de 90% de taux d’appariement [33] Notre population est plus ancienne, avec une prise en charge de la maladie métastatique entre 2008 et 2015, période durant laquelle les données hors régime général du SNDS n’étaient pas toutes chargées. Supposant un taux d’appariement à 90% et sous l’hypothèse pessimiste où seuls les cas du régime général seraient identifiables dans le SNDS sur la période d’intérêt, nous estimons identifier environ 80% de l’échantillon total. Selon nos hypothèses de disponibilité des données et de performance de l’appariement, nous estimons un échantillon minimal de 11 200 patientes (80% de l’échantillon total). Il est attendu dans cette population 14% de patientes de moins de 45 ans [5], soit environ 1500 patientes de moins de 45 et 9700 patientes de plus de 45 ans.