FLUXOME : Approche exploratoire des déterminants pharmacogénétiques associés aux toxicités sévères des fluoropyrimidines utilisées en oncologie.

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Les chimiothérapies à base de fluoropyrimidines (FPs, dont le 5-fluorouracile et la capécitabine) sont largement utilisées dans le traitement des tumeurs solides, dont les cancers colorectaux, les cancers des voies aérodigestives, et en traitement adjuvant du cancer du sein. Cependant, elles exposent les patients à de nombreux effets indésirables (hématologiques, digestifs, cardiaques et cutanés). La fréquence et la gravité de ces toxicités, sévères chez 1 patient sur 5 et létales dans 1% des cas, sont en partie expliquées par la présence d’un déficit enzymatique en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), l’enzyme qui métabolise les FPs. Depuis 2018, la prescription et la délivrance de FPs est conditionnée par la recherche du déficit en DPD par un test de phénotypage indirect de l’activité enzymatique (mesure de l’uracile, U, et du dihydrouracile, UH2, plasmatique et calcul du rapport UH2/U).
Le génotypage des variants les plus fréquemment détectés dans la population européenne (ex : DPYD*2A, *13, c.2846A>T et c.1129-5923C>G) n’est pas systématique en France, contrairement à d’autres pays européens (ex : les Pays-Bas ou le Royaume-Uni). En effet, ce test n’est effectué qu’en cas de suspicion de déficit enzymatique malgré un phénotypage normal.

L’objectif de l’étude est d’évaluer si la présence de variants dans d’autres gènes impliqués dans la voie de métabolisation des FPs, expliquerait la survenue de toxicités chimio-induites chez des patients ne présentant aucun déficit en DPD (phénotypage normal et absence des 4 variants génétiques les plus fréquents de DPYD).

Pour cela nous séquencerons l’exome des patients sélectionnés et évaluerons la présence de variants possiblement délétères pour ces gènes.
L’identification de variants pharmacogénétiques impliqués dans les toxicités sévères ou létales des fluoropyrimidines et l’évaluation de leur actionnabilité permettrait de prévenir les effets toxiques.

Type de tumeur : Tout cancer

Critères d’inclusion :
- Génotypage du gène DPYD, codant pour la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) : absence des 4 variants génétiques recherchés en routine (DPYD*2A, *13, c.2846A>T et c.1129-5923C>G)
- Toxicités hématologiques, digestives et cutanées de grade 3 à 5 (CTCAE, v.5.0) induite par fluoropyrimidines (5-fluorouracile, capecitabine)
- Résultats de phénotypage pseudo-normaux (concentration plasmatique d’uracile < 16ng/mL +/-20%)

Critères d’exclusion :
- non applicable

De 2018 à 2024

Taille de la population : 10 patients

Après identification des cas grâce aux données enregistrées de phénotypage, de génotypage DPYD, les données cliniques (caractéristiques clinico-démographiques et effets indésirables) des patients concernés seront recueillies à partir des dossiers médicaux. Les données seront compilées dans un fichier ainsi collectées seront intégrées dans une base de données RedCAP sécurisée. Chaque patient se verra attribuer un numéro de pseudonymisation qui sera ajouté sur la base de données. Un tableau de correspondance des numéros de pseudonymisation/de dossiers patients sera réalisé en parallèle.

Analyse exploratoire qualitative.