GERONIMO - Evaluation de biomarqueurs génétiques et biologiques détectables dans le sang circulant (cellules tumorales ou cellules sanguines) pouvant orienter vers la réponse et la tolérance au traitement par Lu-177 PSMA pour un cancer prostatique

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Le cancer prostatique métastatique réfractaire à la castration (mCRPC) représente un défi thérapeutique majeur en oncologie.
La radiothérapie interne vectorisée (RIV) par Lu-177 PSMA-617 (Lu-PSMA) est un traitement injectable organisé sous forme d’un schéma fixe de 6 injections espacé de 6 semaines, qui délivre localement à bas débit de dose plusieurs Gray au niveau des tissus surexprimant l’antigène membranaire spécifique prostatique (PSMA) et qui a montré lors de l’essai de phase III VISION des réponses objectives chez 40% des patients évolutifs et un bénéfice sur la survie globale comparativement aux traitements standards (Sartor, NEJM, 2021). C’est une thérapie prometteuse à laquelle les patients français ont pu avoir accès grâce à un accès précoce depuis 2022 ; du fait de son succès, le Lu-177 PSMA-617 a obtenu l’AMM depuis avril 2025 avec un ASMR à III.
Comme plus de la moitié des patients présentent une maladie qui progresse avant, lors du 6ème cycle d’administration, ou dans les 4 mois qui suivent le schéma d’un premier cycle de 6 administrations de Lu-177 PSMA, l’identification des biomarqueurs de progression (soit des biomarqueurs pronostiques) permettra de mieux sélectionner les patients.
L’identification des biomarqueurs pouvant prédire la réponse ou le contrôle de la maladie sous Lu-177 PSMA permettra aussi de mieux identifier les patients qui pourraient être les meilleurs candidats pour Lu-177 PSMA.

A ce jour, les données de la littérature en oncologie et en oncologie prostatique suggèrent l’intérêt de l’exploration de plusieurs marqueurs biologiques détectables dans le sang circulant qui pourraient avoir un rôle pronostic ou prédictif pour la thérapie par Lu-177 PSMA : le rapport neutrophiles/lymphocytes, plaquettes /lymphocytes, l’index basé sur l’inflammation (Sahin E, Med (Baltimore)2023 ; Widjaja, L EJNMMI, 2021, Stangl-Kremser J, Prostate 2023 ; Cupp, MA, BMC Med 2020) qu’on peut facilement explorer en soins courants sur des prises de sang sériées.
L’évaluation de la fraction de ctDNA et les modifications de certaines gènes en lien avec les gènes de réparation de l’ADN (BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, CHEK2, CDK12, etc.) , de gènes suppresseurs de tumeurs (PTEN ; RB1, TP53) ou d’autres gènes comme les amplifications de AR, FGFR1, TET2 ou AKT, permettent d’identifier des modifications dans l’expression des mutations des gènes en lien avec la réponse ou la résistance au Lu-177 PSMA (Sixou, Vija, Keller, en cours de rédaction ; Beltran et al, Frontiers in Oncology, 2025).
De plus, grâce à un séquençage réalisé à différentes profondeurs, il est possible d’identifier des mutations dans les cellules tumorales circulantes mais également des mutations d’hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé (CHIP) (détection des mutations somatiques dans au moins 4% des cellules sanguines. Présente chez 10-20% de plus de 70 ans la CHIP est associée à un haut risque de maladies cardiovasculaires et inflammatoires (Jaiswal &Ebert, 2019)).
Des études récentes suggèrent que la CHIP pourrait influer sur la réponse aux traitements anticancéreux via l’initiation et/ou l’entretien d’un environnement inflammatoire chronique et une immunosuppression (Trowbridge, Starczynowski, 2021).
Il a été également récemment décrit que la présence d’une CHIP dans les macrophages infiltrant la tumeur augmente l’agressivité tumorale, pour plusieurs types de cancer, y compris les cancers prostatiques (Pich, NEJM, 2025 ; Jensen, 2024), ainsi que la résistance aux traitements anti cancéreux, en remodelant l’environnement tumoral (Trowbridge, 2021 ; Tiedje, 2024). Leur détection dans le sang périphérique est fortement corrélée à leur présence dans la tumeur (Pich, NEJM, 2025).
L’étude française HEMATOTE-2 a récemment révélée une augmentation significative de la fréquence des mutations de CHIP après une RIV par Lu-177 DOTATATE® chez des patients atteints de tumeur neuroendocrine (Loyaux, ENETS, 2025), suggérant une sélection clonale des cellules mutées, indépendamment de l’âge et des autres thérapies reçues.
Nous émettons l’hypothèse qu’un traitement par Lu-177 PSMA chez les patients atteints de mCRPC favoriserait la sélection des clones des cellules tumorales mais aussi des cellules myéloïdes mutées modulant ainsi le microenvironnement tumoral et participerait à l’apparition d’une résistance thérapeutique.

L’objectif principal de cette étude est de réaliser une étude descriptive sur les critères suivants :
• Les ratios neutrophiles/lymphocytes, plaquettes /lymphocytes
• L’index basé sur l’inflammation (albumine 0/1, protéine C réactive 0/1) : avant la première injection de Lu-177 PSMA et avant chacune des injections suivantes, puis 3 à 4 semaines après la dernière injection administrée (soit à la fin des 6 injections ou à la progression)
• Le pourcentage d’ADN circulant
• La charge mutationnelle sur ctDNA dans des prélèvements sanguins MSK demandés lors de la prise en charge en soins courants.
• La détection et description des mutations en lien avec une CHIP sur les lignées myéloïdes détectées dans le sang circulant et la caractérisation du profil de ces mutations chez des patients traités pour un mCRPC par Lu-177 PSMA-617.

Les objectifs secondaires sont les suivants :
• Evaluer la survenue post traitement d’une sélection clonale, en comparant le profil mutationnel des patients avant versus après une thérapie par Lu-PSMA-617 à la fois dans les cellules tumorales et les cellules sanguines détectées dans le sang circulant.
• Si un profil mutationnel apparaît avant ou post traitement, nous évaluerons l’association avec la résistance au traitement par Lu-177 PSMA-617.
L’objectif est d’identifier des biomarqueurs détectables sur une analyse biologique du sang circulant avec un rôle pronostique (ex : biomarqueurs qui pourraient prédire l’absence de réponse au traitement par Lu-177 PSMA).
Pouvoir détecter avant de mettre en place une thérapie par Lu-177 PSMA un risque élevé de résistance au Lu-177 PSMA (par ex : en raison des mutations somatiques d’hématopoïèse clonale induisant une résistance tissulaire au traitement) permettra par la suite d’intégrer ce biomarqueurs dans l’algorithme de sélection de patients pour le Lu-177 PSMA et d’améliorer le bénéfice thérapeutique des patients, en situation d’option rapide d’alternative thérapeutique.

Type de tumeur : Tumeur de la prostate

Critères d’inclusion :
- Patients majeur atteint d’une tumeur de la prostate,
- Indication de traitement par Lu-177 PSMA,
- Bilan biologique et d’imagerie TEP FDG et PSMA disponible
- Au moins un prélèvement MSK réalisé avant et/ou après un traitement par Lu-177 PSMA
Critères d’exclusion : Néant

De 01/01/2023 à 01/04/2026

Etude rétrospective monocentrique d’une cohorte de 75 patients constituée dans le cadre du soin avant et après traitement par Lu-177 PSMA-617. Les analyses de la charge en ctDNA, le séquençage ADN NGS des mutations de ctDNA de CHIP sont disponibles et ont été réalisés sur sang circulant. Les données cliniques, biologiques et de survie sont disponibles et ont été recueillies dans le cadre de l’étude
REALITY LU PRO, enregistré au HDH selon la MR004 de la CNIL (F20240119144606).

Après identification des cas grâce aux RCP de L'IUCT-O, les données des patients concernés seront recueillies à partir des dossiers médicaux.

Les données ainsi collectées seront intégrées dans un eCRF RedCAP sécurisé par un mot de passe. Un numéro de pseudonymisation sera attribué à chaque patient. Une table de correspondance entre le numéro de pseudonymisation et le numéro de dossier patient sera réalisée dans un autre fichier sécurisé séparé de la base de données (dossier et serveur séparés).
Les bases de données et le tableau de correspondance contenant les numéros de dossiers seront conservés de façon sécurisée sur le système d’information jusqu’à 2 ans après la publication des premiers résultats puis archivées de façon intermédiaire pendant 5 ans avant d’être totalement anonymisées ou détruites.

Partie biostatistique :
• Critère de jugement
Sera considéré répondeur le patient qui :
- A eu 6 injections de Lu-177 PSMA
- Pas d’augmentation de PSA, pas de perte de bénéfice clinique
- Absence d’apparition de nouvelle lésion sur la TEP PSMA post fin de traitement ; absence de progression en TEP PSMA
• Analyse
Les caractéristiques de la population seront décrites par les statistiques usuelles. Les variables quantitatives seront décrites par la médiane, le minimum et le maximum et les variables qualitatives par les fréquences et les pourcentages de chaque modalité.
Les comparaisons entre les groupes seront réalisées par le test de Mann-Withney pour les variables quantitatives et par le test du Chi-2 ou le test exact de Fisher pour les variables qualitatives. La corrélation entre les variables quantitatives sera évaluée à l’aide du rho de spearman.
Les paramètres évalués à différent temps seront présentés à chaque temps à l’aide des statistiques descriptives usuelles. La comparaison de ces données appariées pourra être réalisée par le test de Mc Nemar pour les variables binaires et par le test des rangs signés de Wilcoxon pour les variables continues.