Identification des mutations somatiques dans le gène NF1 chez le fœtus atteint de NF1

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

La neurofibromatose de type 1 (NF1), dont l’incidence est de 1 sur 2500 naissances, est une pathologie à transmission autosomique dominante, causée par une mutation hétérozygote perte-de-fonction du gène suppresseur de tumeur NF1. La mutation constitutionnelle entraine une hyperactivation de la voie de signalisation RAS dont RAS-MAPK et prédispose au développement de tumeur. Des tumeurs bénignes et malignes se développent chez les personnes atteintes. Les neurofibromes, tumeurs bénignes des gaines des nerfs, peuvent toucher toutes les fibres nerveuses des patients et entraîner selon la profondeur de leur topographie : des neurofibromes cutanés, des neurofibromes sous-cutanés et/ou des neurofibromes plexiformes. Ces derniers peuvent néanmoins se transformer en tumeurs malignes des gaines nerveuses (TMGN) ; complication redoutée de la NF1 du fait d’un pronostic sombre associé. Les tumeurs (bénignes et malignes) liées à la NF1 dépassent cependant la dépendance aux gaines des nerfs et peuvent toucher tous les organes. Les individus atteints présentent en effet un surrisque de développer les cancers présents dans la population générale.
En parallèle du développement tumoral, la NF1 expose les personnes atteintes à diverses complications dont la physiopathologie reste en partie inexpliquée : hypertension artérielle, malformations vasculaires et osseuses, difficultés d’apprentissage voire retard dans les acquisitions et handicap lourd …
Si le mécanisme génétique de transmission de la NF1 (autosomique dominant) est connu, son expression phénotypique est d’une grande variabilité y compris au sein d’une même famille. L’identification de la mutation constitutionnelle ne suffit pas à prédire la sévérité de la pathologie. Il a été démontré qu’un grand nombre des complications de la maladie (notamment les tumeurs) résultait de l’acquisition d’une mutation somatique dans le second allèle du gène NF1, résultant notamment en des cellules tumorales présentant des altérations bi-alléliques (NF1-/-). A ce jour, la période à laquelle sont acquises ces secondes mutations n’a pas été été identifiée : le timing de survenue du second hit affectant l’allèle sauvage (et conduisant la tumorigenèse) n’est pas connu et pourrait intervenir assez précocement dans le développement, notamment pour les neurofibromes dont certains sont congénitaux.

Objectif principal :
- Identifier la présence de mutations somatiques dans le gène NF1 chez des fœtus atteints de NF1.

Objectifs secondaires :
- Identifier les organes, tissus et les populations cellulaires les plus fréquemment porteurs des mutations somatiques dans le gène NF1
- Caractériser l’organisation macroscopique et histologique des organes porteurs des mutations somatiques dans le gène NF1
- Étudier le profil transcriptomique des organes porteurs des mutations somatiques dans le gène NF1
- Identifier la présence de variants pathogènes d’autres gènes au sein des tissus porteurs des mutations somatiques dans le gène NF1

La NF1 se caractérise, dès la naissance, par une variabilité phénotypique inter et intra-familiale qui complexifie l’évaluation du pronostic et l’adaptation de la prise en charge des patients.
Si des seconds évènements moléculaires somatiques dans le gène NF1 ont été identifiés comme responsables de manifestations de la maladie, leur délai d’apparition n’a pas été démontré. Parmi ces manifestations décrites figurent les anomalies pigmentaires, les neurofibromes, les anomalies osseuses ou encore les gliomes des voies optiques. Le nombre de ces seconds évènements moléculaires, leur précocité d’apparition ainsi que leur répartition dans les différents organes, pourraient expliquer cette variabilité phénotypique.
Critères de sélection de la patiente
Critères d’inclusion :
- Patiente adulte (≥18 ans)
- Ayant recours à une interruption médicale de grossesse suite à un diagnostic prénatal de NF1 dont l’un de deux membres du couple est atteint et suivi dans le service de dermatologie, Hôpital Henri Mondor (HMN), coordonnateur du centre de référence des neurofibromatoses français (CERENEF)
Critères de non inclusion :
- Absence de consentement de la patiente à la participation à la recherche
- Patient protégé privé de liberté ou sous protection juridique (sous tutelle ou sous curatelle)

Critères de sélection du partenaire de la patiente
Critères d’inclusion :
- Adulte (≥18 ans)
- Partenaire de la patiente ayant recours à une interruption médicale de grossesse suite à un diagnostic prénatal de NF1 dont l’un de deux membres du couple est atteint et suivi dans le service de dermatologie, Hôpital Henri Mondor (HMN), coordonnateur du centre de référence des neurofibromatoses français (CERENEF)
Critères de non inclusion :
- Opposition à la participation à la recherche
- Personne protégée privée de liberté ou sous protection juridique (sous tutelle ou sous curatelle)

Prospectif :
• Période d’inclusion : 3 ans
• Durée du suivi : aucun
• Durée totale de la recherche : 10 ans

Origine des données de santé du parent atteint de NF1. Dossier médicaux patients (papier, ou informatisé Orbis).