Infections par le virus herpes simplex réfractaires ou résistantes à l’aciclovir chez les patients recevant une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques : une étude rétrospective nationale française (2010-2023) pour la Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire (SFGM-TC) – Étude VIRALLO

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Intéret pour la santé publique:
Le virus herpes simplex (HSV) est l'un des principaux pathogènes responsable d’infection chez l’être humain. La séroprévalence mondiale du HSV-1 est estimée à 66,6 % parmi les 0-49 ans, et celle du HSV-2 à 13,2 % parmi les 15-49 ans. Chez les patients immunodéprimés, les infections par les HSV posent trois problématiques : une incidence plus élevée, une gravité plus importante et un surrisque d’émergence de souches résistantes aux analogues nucléosidiques (aciclovir et valaciclovir), utilisés en première intention pour le traitement des infections par les HSV.

Chez les patients recevant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), les infections par les HSV sont la première cause d’infection virale en phase précoce de greffe, et la fréquence des infections réfractaires ou résistantes à l’aciclovir est la plus élevée. En cas de greffe allogénique de CSH notamment, la fréquence se situe autour de 15 %, mais peut aller jusqu’à plus de 35 % dans certaines études. De plus, l’évolution ces dernières années semble s’inscrire en forte augmentation. L’ensemble de ces études est toutefois marqué par des effectifs souvent très faibles, ce qui explique la grande variabilité des résultats.

L’intérêt de l’étude est tout d’abord de dresser un panorama épidémiologique de la résistance des HSV à l’aciclovir chez les patients allogreffés de CSH, qui représentent la population la plus à risque d’émergence de résistance.

L’intérêt clinique de l’étude est de pouvoir identifier les patients les plus à risque d’infection par HSV réfractaire ou résistante à l’aciclovir, qui pourraient avoir un pronostic général plus péjoratif que les autres, afin de proposer une prise en charge et une surveillance optimales.

Objectifs de l'étude:
• Objectif principal : évaluer la fréquence des infections par les HSV résistantes à l’aciclovir dans la population allogreffée de CSH sur la période 2010-2023 en France, et décrire l’évolution de cette fréquence sur cette même période.
• Objectifs secondaires
◦ Rechercher des facteurs de risque d’infection par les HSV résistante à l’aciclovir chez les patients allogreffés de CSH
◦ Identifier un éventuel impact de mauvais pronostic que pourrait avoir une infection par les HSV réfractaire à l’aciclovir chez les patients allogreffés de CSH

Population:
La population étudiée est sélectionnée parmi la base de données du CNR Herpèsvirus centralisée au laboratoire de virologie de l’hôpital Pitié-Salpêtrière à Paris.

Critères d’inclusion des cas « réfractaires » :
• Patients adultes âgés de 18 ans et plus
• Et ayant reçu une greffe allogénique de CSH sur le territoire français dans un centre de greffe affilié à la SFGM-TC
• Et pour qui une recherche de résistance à l’aciclovir a été effectuée après la greffe auprès de l’un des laboratoires de virologie réalisant cette recherche hors Lyon (Paris Pitié-Salpêtrière, Paris Saint-Louis, Limoges) entre le 1er janvier 2010 et le 31 décembre 2023 inclus

Critères d’inclusion des cas « résistants » :
• Patients adultes âgés de 18 ans et plus
• Et ayant reçu une greffe allogénique de CSH sur le territoire français dans un centre de greffe affilié à la SFGM-TC
• Et pour qui une recherche de résistance à l’aciclovir a été documentée après la greffe auprès de l’un des laboratoires de virologie réalisant cette recherche entre le 1er janvier 2010 et le 31 décembre 2023 inclus (laboratoires de Paris Pitié-Salpêtrière, Paris Saint-Louis, Limoges) ou entre le 1er janvier 2015 et le 31 décembre 2023 inclus (laboratoire de Lyon)

Critères d’inclusion des sujets contrôles :
• Patients adultes âgés de 18 ans et plus
• Ayant reçu une greffe allogénique de CSH sur la même période
• Appariés sur le sexe, l’âge et le centre de greffe, de manière à ne retenir que les centres où au moins une recherche de résistance de HSV à l’aciclovir a été demandée (afin d’éviter d’éventuels biais de sélection liés à une méconnaissance par le centre greffeur de l’existence de l’examen virologique)
• Chez qui aucune recherche de résistance n’a été demandée (donc n’ayant probablement pas eu d’infection par HSV a minima cliniquement réfractaire à l’aciclovir). Comme indiqué ci-dessus, l’analyse concernant les infections cliniquement réfractaires à l’aciclovir exclura les données issues du laboratoire de Lyon, car la recherche de résistance est réalisée de manière systématique, ne reflétant donc pas nécessairement un échec clinique du traitement par aciclovir.

Critères d’exclusion communs aux groupes :
• Les patients sous tutelle ou curatelle.

Elements de méthode:
Les données seront recueillies pour l’étude à partir de :
- La cohorte EBMT Registry (SFGM-TC) ;
- La base de données du CNR Herpèsvirus de l’hôpital Pitié-Salpêtrière (cf. section 3.4).
Après fusion des deux bases de données, les données seront conservées sur un tableur Excel, protégé par un mot de passe robuste et seulement connu des intervenant dans la recherche, et dans lequel un numéro d’inclusion sera attribué à chaque patient, garantissant leur pseudonymat.

Seuls quatre laboratoires de virologie effectuent la recherche de résistance des HSV aux antiviraux en France : Paris Pitié-Salpêtrière (CNR Herpèsvirus, laboratoire associé) ; Paris Saint-Louis ; Limoges (CNR Herpèsvirus, laboratoire coordonnateur) ; Lyon. Le CNR Herpèsvirus de la Pitié-Salpêtrière est chargé dans sa mission de colliger systématiquement l’ensemble des résultats de toutes les recherches de résistance des HSV aux antiviraux.

Il s’agit d’une étude de cohorte observationnelle rétrospective. Elle comporte un volet descriptif et un volet analytique.