OBServatoire sur l’utilisation de l’IVOsidenib en accès compassionnel en France pour des patients présentant une Leucémie Aigue Myéloïde

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Cette étude permettrait d’avoir des résultats de vie réelle qui soutiendront les pratiques cliniques dans cette population en première ligne de traitement et qui pourront peut-être donner de nouvelles informations sur les patients traités en rechute/réfractaires qui ne sont pas éligible à l’AMM.
Les résultats seront publiés à la fin de l’étude.

Rationnel : Des mutations des gènes IDH sont retrouvées dans de nombreux cancers et plus particulièrement dans la leucémie myéloïde aiguë (LAM). Ces mutations ciblent des acides aminés spécifiques, aux positions 140 ou 172 d'IDH2 et 132 d'IDH1. Les protéines mutantes IDH acquièrent une activité enzymatique anormale leur permettant de convertir l'α-cétoglutarate (αKG) en D-2 hydroxyglutarate (D-2HG), un oncométabolite qui s'accumule massivement dans les cellules mutées pour IDH. À des niveaux élevés, le D-2HG se comporte comme un inhibiteur compétitif de l’αKG et affecte l’activité des dioxygénases dépendantes du Fe(II)/αKG. Cette famille enzymatique est impliquée dans un large spectre de voies comme la déméthylation de l'histone (histone déméthylases) ou de l'ADN (méthylcytosine hydroxylases de la famille TET). En conséquence, les cellules mutées par IDH présentent une survie, une motilité, un caractère invasif et une différenciation cellulaire altérés. Dans la LAM, des mutations IDH1 sont présentes dans 10 à 15 % des cas au moment du diagnostic.
L'ivosidenib (IVO), un inhibiteur oral et irréversible, premier dans sa classe, de l'IDH1 mutant, a montré une activité clinique en monothérapie dans des études impliquant des patients atteints de LAM récidivante ou réfractaire (R/R) muté par IDH1 (DiNardo et al. 2018) et en première ligne (Montesinos et al. 2022). Dans les essais cliniques de phase II, IVO en monothérapie a donné 30 à 35 % de taux de réponse complète, tant en première ligne qu'en R/R, avec des réponses durables. Sur la base de ces résultats, la FDA (Food and Drug Agency) a donné son approbation pour les patients LAM IDH1 muté nouvellement diagnostiqués, âgés de ≥ 75 ans ou présentant des comorbidités et en R/R. L’IVO a obtenu une autorisation de mise sur le marché en France dans l’indication « en association avec l'azacitidine, l’IVO est indiqué dans le traitement des patients adultes ayant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec une mutation de l'isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) R132, non éligibles à la chimiothérapie d'induction standard », mais pas dans l’indication LAM IDH1 muté en R/R.
Néanmoins, IVO a été disponible en France dans le cadre d'un programme d'usage compassionnel (CUP), depuis janvier 2017 jusqu’en février 2024 pour les patients R/R et depuis mars 2022 jusqu’en février 2024 pour le traitement de première intention.

Objectif principal : définir la survie globale (OS) dans deux cohortes de patients traités par IVOSIDENIB en monothérapie ou en combinaison (1ère ligne et R/R)

Objectifs secondaires :
- Taux de réponse composite à tout moment du suivi : CR + CRh + CRi + MLFS selon les critères ELN 2022
- Survie sans événement (SSE)
- Survie sans rechute (SSR)
- Incidence cumulée des rechutes (CIR) après CR ou CRh ou CRi ou MLFS,
- Incidence cumulée de décès (CID) après CR ou CRh ou CRi ou MLFS
- Taux de dépendance transfusionnelle (globules rouges et plaquettes) à 1, 3 et 6 mois après le début de l'IVO

- Fréquence et gravité des effets indésirables selon CTCAE version 5.0
- Fréquence et type d'événement indésirable grave lié à l'Ivosidenib
- Nombre de transplantations de cellules souches hématopoïétiques
- Profil mutationnel selon les procédures locales (NGS/PCR) au moment de la rechute après la réponse à l'IVO