ProdroBrain – Prodrome des maladies neurodégénératives avec complications motrices et impact sur la progression

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Les maladies neurologiques avec complications motrices, qui sont des maladies chroniques liées à l’âge et qui touchent le système nerveux posent de nombreux défis. Si ces pathologies se distinguent par des schémas spécifiques de vulnérabilité des neurones moteurs, elles partagent une certaine homogénéité et un socle commun qui restent à caractériser. En termes d’atteintes moteur, par exemple, dans la sclérose latérale amyotrophique, les neurones moteurs supérieurs et inférieurs dégénèrent, entraînant une faiblesse musculaire et une paralysie. La maladie de Parkinson, en revanche, est marquée par la dégénérescence des neurones producteurs de dopamine dans la substance noire, causant des tremblements, de la rigidité et une lenteur des mouvements.1,2 La sclérose en plaques se caractérise par une attaque du système immunitaire contre la myéline, perturbant la transmission des signaux nerveux et provoquant une variété de symptômes tels que la faiblesse musculaire, les problèmes de coordination, les troubles visuels et cognitifs.3,4 Enfin, la maladie d’Huntington est causée par une mutation génétique entraînant la dégénérescence des neurones dans certaines régions du cerveau, provoquant des mouvements involontaires, des troubles cognitifs et des changements comportementaux. Bien que ces maladies diffèrent dans le type d’atteinte du système moteur, elles partagent toutes des symptômes prodromiques, c'est-à-dire des manifestations cliniques précoces précédant l’apparition des premiers signes neurologiques spécifiques de la maladie.

Mieux comprendre la phase prodromique de ces maladies neurodégénératives et les comparer entre elles est essentiel pour améliorer leur prévention.5–8 Cette phase représente le stade précoce et préclinique d'une maladie, durant lequel des symptômes subtils et certains biomarqueurs commencent à apparaître avant que le syndrome clinique complet ne se manifeste. En identifiant et en caractérisant ces signes précoces, les cliniciens peuvent intervenir plus tôt, retardant potentiellement ou même empêchant la progression vers des stades plus graves de la maladie. La détection précoce grâce aux marqueurs prodromiques permet de mettre en œuvre des changements de mode de vie, des interventions pharmacologiques et des stratégies de suivi qui peuvent réduire les facteurs de risque et améliorer la qualité de vie des patients.7,8 De plus, comprendre comment le prodrome de chaque maladie neurodégénérative est spécifique peut guider le développement de nouvelles cibles thérapeutiques, conduisant à des traitements plus efficaces et personnalisés.

Notre objectif est de comprendre comment la phase prodromique est liée au pronostic des maladies neurodégénératives,3,9,10 en développant des algorithmes de prédiction à partir des données chaînées du Système National des Données de Santé (SNDS) et de l’Entrepôt de Données de Santé de l’AP-HP (EDS-APHP). L’identification précoce des individus à risque de développer des complications graves est essentielle pour mettre en place des interventions ciblées et en temps opportun. Toutefois, le défi réside dans la capacité à identifier ces individus à haut risque avec précision. Notre stratégie consiste à exploiter les données cliniques issues de l’EDS afin de détecter les facteurs de risque biomédicaux pertinents.
L’originalité majeure de ce projet est de comparer les prodromes des quatre plus importantes maladies neurodégénératives s’exprimant par des symptômes moteurs (Sclérose en plaque, Maladie de Parkinson, Sclérose Latérale Amyotrophique et Maladie de Huntington) dans le but d’identifier des prodromes communs à ces maladies d’expression motrice, ainsi que les prodromes spécifiques à chacune des maladies. Nous pourrons ensuite mesurer l’impact pronostic de chaque prodrome pour chaque pathologie et éventuellement isoler certains prodromes de bon ou mauvais pronostic dans l’ensemble des pathologies neurodégénératives à symptômes moteurs. Pour toutes ces raisons, il est absolument crucial de pouvoir comparer les données relatives à ces quatre pathologies.

Ce projet vise à relier la phase prodromique au pronostic des maladies neurodégénératives en utilisant des études d’associations et des algorithmes de prédiction à partir des données chaînées du SNDS et de l'EDS-APHP. L'objectif principal est d'identifier des indicateurs clés du prodrome permettant de prédire l'évolution de la maladie et l’apparition des complications graves. En exploitant les données cliniques de l’EDS et en les comparant aux facteurs prodromaux des maladies pour identifier les facteurs de risque biomédicaux, cette étude vise à améliorer la détection précoce et les interventions ciblées, contribuant ainsi à une prise en charge plus efficace et personnalisée des patients.

Objectifs :
1. Identifier des indicateurs prodromiques associés à l’apparition de complications graves : Le premier objectif est d'identifier des indicateurs clés dans la phase prodromique qui sont associés à des résultats cliniques graves, tels que la première hospitalisation liée à une complication de la maladie ou/et la mortalité. Ces complications peuvent être identifiées comme la nécessité de ventilation non invasive (VNI), de gastrostomie, ou une combinaison de ces complications comme dans la sclérose latérale amyotrophique ou l’initiation de traitement de secondes lignes (pompe à Apomorphine, stimulation cérébrale profonde pour le parkinson, natalizumab ou ocrelizumab pour la SEP). En examinant ces associations, nous visons à mieux comprendre les facteurs précoces qui peuvent prédire l’apparition de complications et ainsi aider à la planification d’interventions précoces. Nous analyserons le parcours de soin des patients avant leur diagnostic, en se basant sur les affections de longue durée, diagnostics associés à des hospitalisations classifiées comme comorbidités précliniques selon la classification CIM-10, les prescriptions médicamenteuses codées par la classification ATC, et la consommation de soin codée selon la classification des actes de la CCAM. Cette analyse s'appuiera sur les données longitudinales du Système National des Données de Santé (SNDS) et de l’Entrepôt de Données de Santé - Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (EDS-APHP), afin de corréler comment les signes précoces peuvent influencer la progression des maladies.
2. Identifier des indicateurs prodromiques pour la prédiction de la progression des scores cliniques : Le deuxième objectif est de repérer des signes précoces dans la phase prodromique qui pourraient prédire l'évolution des scores cliniques clés pour chaque maladie neurodégénérative étudiée. Pour la SEP, cela concerne le score EDSS (Expanded Disability Status Scale) ; pour la maladie de Parkinson (MP), le score UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) ; pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA), le score ALSFRS-R (ALS Functional Rating Scale-Revised) ; le score UHDRS (Unified. Huntington Disease rating Scale) pour la maladie d’Huntington.
3. Développements méthodologiques permettant l’étude du prodrome des maladies neurodégénératives : Développer et valider des algorithmes de (i) repérage du retard d’encodage dans le SNDS en comparant la date à laquelle nous retrouvons la 1ere consommation de soins reliée à la pathologie dans le SNDS et la date de début des symptômes et de diagnostic, disponibles dans l’EDS et (ii) ciblage dans le SNDS des patients atteints de MP / SEP / SLA / Maladie d’Huntington grâce aux données cliniques de l’EDS.
4. Comparer les maladies à symptômes moteurs : Le quatrième et dernier objectif vise à mieux comprendre comment ces quatre maladies neurodégénératives diffèrent ou se rejoignent en termes de présentation clinique prodromale, et de corrélation entre le prodrome et l’évolution de la maladie. Cette approche comparative nous permettra non seulement d’identifier des indicateurs et un socle communs pouvant prédire l’évolution ou les complications, mais aussi de mieux cibler les interventions thérapeutiques en fonction des spécificités de chaque pathologie.

La thématique du projet s’inscrit dans le cadre plan interministériel maladies neurodégénératives (PMND) qui constituent un défi pour notre système de santé et la politique de recherche. Avec une prévalence croissante due au vieillissement de la population, ces maladies représentent un lourd fardeau médical, humain et économique. Améliorer la prévention est crucial pour réduire leur incidence et limiter leur impact. En identifiant précisément les premiers signes, ce projet permettra d’affiner les stratégies de prévention, d’optimiser la gestion des patients, et de réduire les coûts tout en améliorant leur qualité de vie.

Ce projet s’inscrit également dans une stratégie globale de l’ICM, qui a récemment initié la création de la cohorte NeuroPrems, visant à suivre des patients prodromaux de différentes maladies neurodégénératives. Bien que les objectifs soient similaires, les deux projets sont complémentaires : NeuroPrems vise à étudier le prodrome à partir d’une cohorte de patients parfaitement phénotypés avec de nombreux marqueurs biologiques, mais porte sur un nombre relativement restreint de patients. ProdroBrain se concentrera sur une population beaucoup plus large, en vie réelle, plus représentative de la population générale, mais avec un phénotypage moins complet et moins de données biologiques et neurologiques disponibles. Les résultats scientifiques de ces deux études, complémentaires, permettront d’identifier des mécanismes ou des facteurs de risque communs qui pourraient contribuer au développement d’approches de prévention et de traitement plus efficaces.

Les résultats seront accessibles à la communauté scientifique à travers des publications, des conférences, et, lorsque cela sera pertinent, par le partage de programmes et d'outils sur des plateformes comme GitHub. Ces outils seront mis à la disposition d'autres chercheurs pour des études futures, via des réseaux tels que Redsiam, visant à centraliser les algorithmes de ciblage du SNDS et à promouvoir l’échange d’expertise et la collaboration entre équipes.