Profil évolutif, efficacité et tolérance des inhibiteurs de FGFR2, selon la séquence thérapeutique pour le traitement des cholangiocarcinomes avancés avec fusion/réarrangement du gène FGFR2 - ATTRACTIF

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Les cholangiocarcinomes sont des tumeurs rares, moins de 3% des tumeurs gastro-intestinales, avec environ 2000 nouveaux cas par an en France (1).
Il s’agit de tumeurs hétérogènes, classées anatomiquement en fonction de leur localisation (intra hépatique, hilaire, extra hépatique, vésicule biliaire). La chirurgie est le seul traitement à visée curative, mais seulement un tiers des patients sont résécables au diagnostic avec un résultat carcinologique médiocre car près de 35% des cholangiocarcinomes intra-hépatiques récidivent dans les 2 ans (2).
Pour les tumeurs localement avancées ou métastatiques, le standard de traitement en 1ère ligne est une chimio-immunothérapie associant GEMCITABINE, CISPLATINE et DURVALUMAB selon l’étude TOPAZ-1, dont la médiane de survie globale de 12,8 mois et la médiane de survie sans progression de 7,2 mois (3). Le traitement cytotoxique en 2ème ligne repose sur une chimiothérapie à base de 5 FU avec un standard « faible » pour le FOLFOX, suite aux données de l’étude ABC 06 (4).
Dans la quête d’un meilleur arsenal thérapeutique, la tendance générale actuelle en oncologie d’analyses tumorales à échelle moléculaire a également été suivie dans cette pathologie. Cela a permis d’identifier des anomalies du récepteur FGFR2 comme driver dans 10 à 16% des cholangiocarcinomes (5), quasi exclusivement dans les cholangiocarcinomes intra-hépatiques.

Une première molécule le PEMIGATINIB a fait ses preuves dès 2ème ligne avec un taux de réponse objective de 35,5%, une durée médiane de réponse de 7,5 mois et une survie sans progression médiane de 6,9 mois dans la dans l’étude FIGHT 202 (6). Une molécule de deuxième génération, le FUTIBATINIB, a également démontré un intérêt dans cette pathologie. Son mode d’action implique la création de lésions covalentes au FGFR 1, 2 3 et 4, et permettrait de diminuer le risque de résistances acquise contrairement aux anti-FGFR2 ATP-compétitifs. Dans l’étude de phase 2 FOENIX-CCA2 (7), il a montré un taux de réponse objective de 43%, une durée médiane de réponse de 9,7 mois, une survie sans progression médiane de 9 mois avec une survie globale de 21,7 mois. Le profil de tolérance de ces molécules semble satisfaisant, avec des toxicités communes à cette classe médicamenteuse, entre autres hyperphosphorémie, asthénie, alopécie et diarrhées, avec toutefois des toxicités de grade ≥ 3 chez 64 et 56% respectivement.
Ces deux molécules ont obtenu l’approbation de prescription par la FDA aux USA, et sont disponibles et remboursées en France en seconde ligne.

A ce jour, il n’existe aucune donnée hors essai thérapeutique de l’impact de ces 2 inhibiteurs FGFR2 (iFGFR2) au sein de l’arsenal thérapeutique de ce sous-groupe de patient. On ne dispose notamment pas de données sur la séquence thérapeutique optimale, le profil de tolérance du futibatinib en vrai vie. Il existe donc un intérêt à colliger, de la manière la plus exhaustive possible, les cas de patients traités en vie réelle.