Projet de cohorte rétrospective nationale des Leucémies Aiguës Myéloïdes (LAM) avec réarrangement MECOM (3q26.2) (EVILAM)

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Contexte et rationnel
Les réarrangements acquis impliquant le locus MECOM en 3q26.2 (notamment inv(3)(q21q26.2) et t(3;3)(q21;q26.2), ainsi que d’autres remaniements de 3q26.2) définissent un sous-groupe rare de leucémies aiguës myéloïdes (LAM), associé à un pronostic particulièrement défavorable. Ces LAM s’accompagnent fréquemment d’une surexpression d’EVI1, d’anomalies cytogénétiques additionnelles à haut risque (par exemple -7/del(7q), caryotype complexe) et d’altérations moléculaires concomitantes. La faible prévalence de cette entité (1 à 2% des LAM de l’adulte) limite la conduite d’essais prospectifs dédiés et explique l’hétérogénéité des connaissances disponibles.
Les traitements par chimiothérapie intensive, bien qu’option standard chez les patients « fit », sont associés à une résistance primaire fréquente et à des rechutes précoces. Dans une étude rétrospective (PETHEMA/CETLAM) incluant 61 patients présentant une LAM avec remaniement 3q26.2 traités par chimiothérapie intensive +/- allogreffe, la médiane de survie globale était de 8,4 mois, et le taux de rémission complète après induction n’atteignait que 29 % (Sitges et al, EJH 2020). Une proportion importante d'allogreffes réalisées en situation de maladie progressive a été rapportée, suggérant que l’accès à l’allogreffe en première rémission complète (RC1) pourrait constituer un déterminant majeur du pronostic.
Les résultats des approches non intensives par agents hypométhylants (azacitidine) ont également été rapportées chez des patients âgés ou fragiles présentant une LAM ou un syndrome myélodysplasique (SMD) avec réarrangement du locus MECOM. Dans une étude monocentrique rapportant 108 patients traités pour une LAM avec translocation GATA2::MECOM entre 2000 et 2020, les taux de rémission étaient similaires entre les patients traités en première ligne par chimiothérapie intensive (RC 46% - ORR 46%) et ceux traités de façon non intensive (agents hypométhylants) (RC 47% - ORR 59%). Après obtention d’une première rémission complète (RC1), la survie à 5 ans était significativement améliorée chez les patients qui bénéficiaient d’une allogreffe (44% vs. 6%) (Richard-Carpentier et al, Haematologica 2023). Des résultats similaires ont été rapportés chez des patients allogreffés en RC1 avec un conditionnement myéloablatif dans une étude de l’EBMT-ALWP (OS à 2 ans : 45% - Halaburda et al, BMT 2018).
L’autorisation récente de mise sur le marché de la combinaison azacitidine-venetoclax (AZA-VEN) a profondément modifié la prise en charge des LAM des sujets « unfit » et de certaines LAM de haut risque. Toutefois, les LAM avec réarrangement MECOM sont très peu représentées dans les essais pivots ; les données spécifiques reposent sur de faibles effectifs et ne permettent pas à ce jour de conclure de manière robuste sur le bénéfice comparatif d’une stratégie AZA seule versus AZA-VEN versus chimiothérapie intensive dans ce sous-groupe de LAM.
Dans la pratique, les décisions de première ligne sont fortement influencées par l’âge, le performance status et les comorbidités, générant un risque important de biais de sélection dans les comparaisons. Par ailleurs, au-delà du taux de réponse, l’enjeu clinique central est d’obtenir une réponse suffisamment profonde et durable pour permettre une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) en RC1 lorsque le patient est éligible. La disponibilité de données de vie réelle, standardisées et multicentriques, est donc nécessaire pour (i) décrire les trajectoires de soins actuelles, (ii) comparer les stratégies de première ligne en termes de réponse et de survie, et (iii) documenter les outcomes après allogreffe et (iv) en cas de maladie en rechute/réfractaire.
La cohorte EVILAM vise à consolider ces données à l’échelle nationale en s’appuyant sur une identification exhaustive des cas par les laboratoires de cytogénétique. Cette stratégie est essentielle pour limiter les biais de recrutement, capturer la diversité des présentations (toutes ontogénies de LAM) et assurer une puissance d’analyse suffisante sur une entité rare.

Hypothèse
Le traitement par VEN-AZA est la meilleure option pour obtenir une réponse / MLFS (morphologic leukemia-free state), même de courte durée, afin de proposer une allogreffe de CSH, seul véritable espoir thérapeutique dans les LAM avec réarrangement du locus MECOM.

Objectif principal
Comparer les taux de réponse selon le traitement de première ligne (AZA, AZA-VEN, chimiothérapie intensive) :
• Rémission complète (RC)
• Rémission complète avec récupération hématologique incomplète (RCi)
• Réponse partielle (RP)
• MLFS (morphologic leukemia-free state)
• Taux de réponse globale (ORR)

Objectif secondaire
• Survie globale (OS)
• Survie sans événement (EFS)
• Survie sans rechute (SSR)
• Taux d’allogreffe et caractéristiques de la procédure
• Outcomes après allogreffe (survie et rechute post-greffe)