ReliQ-Pembro : Expression de POLQ/Polθ et résistance à l’association chimiothérapie-immunothérapie : étude exploratoire dans une cohorte de patientes avec cancer du sein localisé triple négatif

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Une polychimiothérapie (CT) néoadjuvante comportant de façon séquentielle un sel de platine + un taxane puis une anthracycline + du cyclophosphamide, combinée au pembrolizumab, anticorps monoclonal anti-PD-1, représente aujourd’hui le standard thérapeutique, dès le stade II, des cancers du sein « triple négatifs » (TNBC). Malgré tout, ces derniers restent associés à un risque de récidive précoce relativement élevé et, après rechute, le pronostic est sombre. Il est également établi que la qualité de la réponse histologique après un traitement néoadjuvant par CT seule +/- pembrolizumab est un biomarqueur de survie sans événement (SSE) comme de survie globale (SG). En effet, les patientes en réponse histologique complète (RHC) ont un très faible risque de rechute et une excellente survie. Bien que les taux de RHC ou quasi complète (RCB 0/I) avec l’association CT + pembrolizumab soit proche de 75%, 25% des patientes ont une réponse histologique de mauvaise qualité (RCB-II/III) témoignant d’une résistance à la fois à la CT mais aussi à l’immunothérapie (IT). Les taux de SSE à 3 ans sont respectivement de 75% et 26% en cas de réponse RCB-II et III . Pour ces patientes, de nouvelles options thérapeutiques sont indispensables. De plus, les cliniciens manquent cruellement de biomarqueurs pour prédire la sensibilité/résistance à ce traitement.
Dans ce programme, nous émettons l’hypothèse qu’un facteur de réponse au stress réplicatif, appelé ADN polymérase thêta (POLQ) qui est aussi un facteur limitant une voie de l’immunité cellulaire (la voie cGAS-STING) en réponse au stress puisse être impliqué dans l’agressivité et la résistance de ces TNBC.
Nous émettons les hypothèses suivantes :
- la présence accrue de POLQ, en tant que facteur majeur de réponse au SR pourrait diminuer l’efficacité de la CT génotoxique utilisée dans les TNBC, notamment au carboplatine.
- le rôle de POLQ dans la modulation de l’immunité cytosolique cGAS-STING pourrait aussi influencer la réponse des TNBC au pembrolizumab.
Si nos hypothèses se vérifient, le ciblage de POLQ par des inhibiteurs spécifiques (actuellement en cours de développement en phase clinique précoce), constituerait une stratégie thérapeutique intéressante, seule ou en combinaison, pour les TNBC. Toutefois, avant d’étudier l’impact du niveau d’expression de POLQ dans la sensibilité aux CT et à l’IT, il est nécessaire de valider une méthodologie de mesure robuste et adaptée à la pratique quotidienne de son niveau d’expression. Nous allons comparer le gold standard (RNAseq) à des techniques alternatives (RNAscope et immunohistochimie (IHC)) sur des tissus humains afin d’avoir une idée du niveau d’expression de POLQ dans les TNBC ainsi
que de la cinétique au cours du traitement néoadjuvant en cas de mauvaise réponse.
Notre travail a pour but de valoriser une cohorte existante afin de développer une méthodologie de mesure robuste du niveau d’expression de POLQ, potentiellement impliqué dans la résistance au traitement par CT + pembrolizumab, sur des échantillons de TNBC mais également d’avoir une idée de son niveau d’expression dans les TNBC ainsi que de la cinétique d’expression sous l’effet d’un traitement par CT + IT.
Nous envisageons ensuite d’étendre nos travaux sur une cohorte bien plus importante et multicentrique. A terme, si nos hypothèses se vérifient, le ciblage de POLQ par des inhibiteurs spécifiques, actuellement en développement clinique, constituerait une stratégie thérapeutique intéressante, seule ou en combinaison, pour les TNBC. Si nous parvenons à une évaluation robuste et adaptée à la pratique courante du niveau d’expression de POLQ, nous pourrions disposer d’un test compagnon de développement des inhibiteurs de POLQ.

Type de tumeur : Carcinome infiltrant du sein

Critères d’inclusion :
Patientes :
- atteintes d’un TNBC localisé
- ayant reçu un traitement par chimiothérapie néoadjuvante + pembrolizumab selon le schéma de l’étude Keynote-522 (ou équivalent).

Critères d’exclusion : Néant

Taille de la population : 40 patientes

Après identification des cas grâce au logiciel CHIMIO de la pharmacie de L'IUCT-O, les données des patients concernés seront recueillies à partir des dossiers médicaux. Les marquages immunohistochimiques seront réalisés sur les blocs tumoraux conservés dans le centre. La réutilisation des échantillons biologiques à des fins de recherche fait l’objet d’un consentement signé par la patiente au moment de sa prise en charge.

Les données ainsi collectées seront intégrées dans un fichier Access sécurisé par un mot de passe. Un numéro de pseudonymisation sera attribué à chaque patient. Une table de correspondance entre le numéro de pseudonymisation et le numéro de dossier patient sera réalisée dans un autre fichier sécurisé séparé de la base de données (dossier et serveur séparés).
Les bases de données et le tableau de correspondance contenant les numéros de dossiers seront conservés de façon sécurisée sur le système d’information jusqu’à 2 ans après la publication des premiers résultats puis archivées de façon intermédiaire pendant 5 ans avant d’être totalement anonymisées ou détruites.

Partie biostatistique :
Données Démographiques et Cliniques
Les données seront décrites par groupe (Reliquat Tumoral –RCBII/III vs Pas de Reliquat Tumoral-RCB0) à l’aide des statistiques descriptives usuelles. La comparaison entre les groupes sera réalisée par le test de Chi-2 ou de Fisher exact pour les variables qualitatives et par le test de Mann-Whitney pour les variables quantitatives.
Objectif Principal
Chez les patientes présentant un reliquat tumoral (RCB II/III), le niveau d’expression de POL-Q en RNAseq sur la biopsie et sur le reliquat tumoral après traitement sera décrit à l’aide des statistiques descriptives usuelles : médiane, minimum, maximum. Une comparaison sera réalisée à titre exploratoire à l’aide du test de Wilcoxon pour données appariées. L’évolution du niveau d’expression entre le reliquat tumoral et la biopsie sera également décrite à l’aide des statistiques descriptives usuelles.
Objectifs secondaires
Le niveau d’expression de POL-Q en RNA seq sur la biopsie sera décrit par groupe de répondeur (RCB 0 vs RCB II/III) à l’aide des statistiques descriptives usuelles : médiane, minimum, maximum. La comparaison entre les groupes sera réalisée à l’aide du test de Mann-Whitney. Des analyses similaires à l’objectif principal et aux objectifs secondaires précédents seront réalisées pour la valeur du niveau d’expression de POLQ en RNAscope et en IHC.