Rôle des anticorps anti-médicaments et des concentrations médicamenteuses sériques dans la résistance à l'atezolizumab/bevacizumab chez les patients avec CHC avancé

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est un problème de santé publique. Il est ainsi responsable de plus d'un million de décès par an dans le monde. Comme dans d'autres pays occidentaux, une forte augmentation de l'incidence du CHC est observée en France ces 20 dernières années.

L'essai contrôlé randomisé de phase 3 IMbrave 150 a modifié le paysage thérapeutique du CHC avancé en montrant que l'association thérapeutique Atezolizumab (anticorps anti PDL1) (ATZ) et Bevacizumab (anticorps anti VEGF) (BVZ) augmentait la survie globale par rapport au Sorafenib.
Actuellement en France, l'association de ces deux anticorps monoclonaux est le traitement systémique de première ligne du CHC avancé, mais seul un tiers des patients traités obtient une réponse radiologique objective. Une progression due à une résistance primaire ou secondaire au traitement systémique se produit chez la plupart des patients.

Une meilleure compréhension des mécanismes responsables de la résistance à l'ATZ/BVZ est donc primordiale, en particulier dans le contexte des récents résultats positifs de cette combothérapie en traitement adjuvant après résection ou ablation chez les patients à haut risque de récidive.

L'un des mécanismes potentiellement responsables de cette résistance est le développement d'anticorps anti-médicaments, apparaissant régulièrement après administration d’anticorps monoclonaux. Les ADA peuvent ainsi interférer avec les fonctions des anticorps monoclonaux, en affectant la clairance et la concentration sérique de ceux-ci, voire en induisant leur neutralisation. Dans cette logique, il existe un consensus sur l’influence des ADA dans les maladies inflammatoires de l'intestin. L'essai international SONIC a ainsi montré qu’en réduisant la formation d'anticorps anti-infliximab, l'association d'azathioprine et d'infliximab s'est révélée plus efficace que l'azathioprine seule ou l'infliximab seul pour maintenir une rémission clinique sans corticoides à 6 mois et à un an chez des patients atteints de maladie de Crohn n'ayant jamais reçu d'immunosuppresseurs ou d'anti-TNF alpha.

L’étude des ADA n’est généralement pas réalisée dans la pratique quotidienne en oncologie. Pour autant, une analyse de sous-groupe de l'essai IMBrave 150 a identifié une production d'ADA contre l'ATZ chez 29,6 % des patients, mais sans qu’une relation avec les résultats oncologiques n'ait été rapportée 8. Récemment, une étude coréenne a montré que l'apparition de taux élevés d'ADA anti-ATZ (≥1000 ng/mL) lors de la deuxième injection (à 3 semaines) d'ATZ-BVZ était associée à un taux plus élevé de progression tumorale 9. Cependant, cette étude présente plusieurs limites, n’ayant notamment inclus que des patients asiatiques avec forte prévalence d’infection à VHB, et n'ayant pas évalué la présence d'ADA dirigés contre le BVZ.

Dans l'ensemble, l'influence des ADA sur de la pharmacocinétique de l’ATZ-BVZ et sur la résistance au traitement chez les patients avec CHC avancé n’a été que peu étudiée. Par ailleurs, ce point précis n'a jamais été analysé chez les patients occidentaux. Enfin, l'influence des ADA contre le BVZ sur les concentrations sériques résiduelles du BVZ et leur impact sur les résultats cliniques n'ont jamais été étudiés.