Troubles du développement intellectuel associés aux variants pathogènes de RNU4-2 et autres gènes RNU du spliceosome: caractérisation clinique et corrélation phénotype-génotype - EPS
Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique
Finalité de l'étude
Objectifs poursuivis
Domaines médicaux investigués
Bénéfices attendus
Malgré les avancées en génétique, la moitié des enfants avec des Troubles du Développement Intellectuel (TDI) restent sans diagnostic. Récemment, des variations du gène RNU4-2 ont émergé comme une cause majeure de TDI, pouvant expliquer environ 0,4% des cas de TDI (1)(2). RNU4-2 est un gène situé sur le chromosome 12 qui code pour un petit ARN nucléaire (snRNA), qui n’est pas traduit en protéine, ce qui explique que son association aux TDI n’a été identifiée que très récemment, malgré sa fréquence. RNU4-2 est l’un des deux gènes codant pour le petit ARN nucléaire U4 appartenant au spliceosome majeur. RNU4, RNU6 et d'autres RNU permettent d’assurer l'épissage du pré-ARNm en ARNm. Tout d'abord, U4 et U6 se joignent à d'autres ARN U (comme U1, U2 et U5) pour former le spliceosome majeur. U1 et U2 aident le spliceosome à localiser les jonctions exons-introns exactes de l'ARN pré-messager (ARNm) qui doivent être coupés et jointes. Une fois le spliceosome en place, U4 et U6, ainsi que U5, s'emploient à couper les introns et à assembler les exons, permettant ainsi la formation des ARN messagers fonctionnels.
A ce jour, seules 2 publications (1)(2) rapportent succinctement les données cliniques de patients atteints de TDI. Plus de 70% des patients présentent le même variant, hautement récurrent, une insertion d’une base, n.64_65insT ; le phénotype associé à ce variant est un trouble du développement intellectuel (TDI) sévère, fréquemment associé à une microcéphalie, une épilepsie et diverses malformations (osseuse, vasculaire et ophtalmologique en particulier), qui restent à caractériser. D’autres variants semblent associés à un phénotype plus modéré, mais le spectre phénotypique complet reste à définir.
Grâce aux données génomiques produites dans le cadre du soin via le Plan France Médecine Génomique 2025, et aux cribles spécifiques, des variants pathogènes de RNU4-2 ont été identifiés chez plus de 100 patients français.
Par ailleurs des données préliminaires de notre laboratoire et des communications avec l’équipe ayant décrit pour la première fois les variants pathogènes de RNU4-2 indiquent que d’autres gènes RNU sont impliqués en pathologie (RNU5A-1 et RNU5B-1 notamment).
Objectif principal :
Description du spectre clinique de patients atteints de TDI associé aux variants pathogènes des gènes RNU (impliqués dans le spliceosome) identifiés grâce aux données génomiques produites dans le soin par le laboratoire SeqOIA du Plan France Médecine Génomique 2025 ou par les centres recruteurs.
Objectifs secondaires :
1. Etablir des corrélations phénotype-génotype
2. Etudier précisément les manifestations épileptiques et l’imagerie cérébrale
Les partenaires de ce projet sont les services de génétique prescripteurs et interprétateurs des génomes pour le laboratoire national de séquençage génomique à très haut débit SeqOIA. La forte interaction entre les partenaires de ce projet via le réseau de centres de référence français, et les réunions hebdomadaires (RICB) des biologistes interprétateurs de génomes de patients atteints de TDI pour le laboratoire SeqOIA permet d’assurer la cohérence du groupe de travail et la faisabilité du projet.
Etude de cohorte prospective et retrospective multicentrique.
Critère de jugement/d’évaluation principal : Le critère d’évaluation principal sera la publication dans une revue scientifique à comité de lecture de la description précise des manifestations cliniques, y compris rares, associées aux variants pathogènes de RNU4-2 et des autres gènes RNU.
Critères de jugement/d’évaluation secondaires:
- Établissement de corrélations significatives entre les variants génétiques des gènes RNU et leur localisation au sein des petits ARN et les caractéristiques phénotypiques
- Description des manifestations épileptiques et caractérisation d’anomalies communes de l’imagerie cérébrale
Données utilisées
Catégories de données utilisées
Autre(s) catégorie(s) de donnée(s) utilisée(s)
aucune
Source de données utilisées
Autre(s) source(s) de donnée(s) mobilisée(s)
Appariement entre les sources de données mobilisées
Variables sensibles utilisées
Justification du recours à cette(ces) variable(s) sensible(s)
Cette information permettra de définir avec précision l'âge du patient. Cela est entre
autre important afin de s'assurer que le patient répond à l'ensemble des critères
d'inclusion
Recours au numéro d'identification des professionnels de santé
Justification de l'utilisation du numéro d'identification des professionnels de santé
Le N° d'identification des professionnels de santé figure sur le CV que ces derniers
fournissent au Promoteur. Cela permettra au promoteur de s'assurer de la qualification
des investigateurs à participer aux recherches
Plateforme utilisée pour l'analyse des données
Acteurs finançant et participant à l'étude
Responsable(s) de traitement
Type de responsable de traitement 1
Responsable de traitement 1
Localisation du responsable de traitement 1
Représentant du responsable de traitement 1
Responsable(s) de mise en oeuvre non cités comme responsable de traitement
Responsable de mise en oeuvre non cité comme responsable de traitement 1
Calendrier du projet
Base légale pour accéder aux données
Encadrement réglementaire
Durée de conservation aux fins du projet (en années)
5
Existence d'une prise de décision automatisée
Fondement juridique
Article 6 du RGPD (Licéité du traitement)
Article 9 du RGPD (Exception permettant de traiter des données de santé)
Transfert de données personnelles vers un pays hors UE
Droits des personnes
Pour les patients rétrospectifs : vérification de leur statut vital :
- S’il est vivant : envoi d’une note d’information par courrier. Si dans un délai de 30 jours suivant cet envoi le patient (ou son représentant légal) n’a pas exprimé son opposition, ses données seront recueillies
- S’il est décédé : vérification dans son dossier médical qu’il ne s’est pas opposé au recueil de ses données de son vivant. Si ce n’est pas le cas, ses données seront recueillies.
Pour les patients prospectifs : l’information sera faite au patient (ou son représentant légal le cas échéant), par le médecin référent lors d’une consultation avec un médecin généticien et la note d’information lui sera remise. Après un délai qu’il jugera nécessaire pour prendre sa décision, sa non-opposition sera recueillie.
Pour les patients mineurs, l’information sera faite donnée au(x) représentant(s) de l’autorité parental avec recueil de leur non-opposition à la participation à la recherche.
La grande majorité des patients ne pourront pas comprendre la notice d'information, cependant on ne peut pas exclure un TDI plus léger qui permettrait l'acquisition de la lecture chez un petit nombre de patients. En fonction du degré de sévérité de la déficience intellectuelle, une note d’information pourra également être remise aux patients mineurs de 13 à 17 ans avec une information allégée de l’étude. Pour les patients de 8 à 12 ans, une note d’information imagée pourra leur être remise.
Pour les patients majeurs, en cas de mesure juridique de protection, l’information sera faite au tuteur avec recueil de sa non-opposition ou en présence du curateur. Le patient pourra le consulter pour prendre sa décision.
Un consentement spécifique pour la diffusion de photos du patient sera également demandé