Utilisation du rituximab pour indication respiratoire : persistance du traitement et tolérance à long terme. Étude de cohorte rétrospective monocentrique ( RITUXILD)

Objectif(s) de la recherche et intérêt pour la santé publique

Finalité de l'étude

Objectifs poursuivis

Domaines médicaux investigués

Bénéfices attendus

Introduction

Le rituximab est un anticorps monoclonal anti-CD20 largement utilisé dans les pneumopathies interstitielles diffuses (PID), alors qu'il ne dispose d'aucune autorisation de mise sur le marché dans cette indication : l'AMM européenne du produit couvre les lymphomes non hodgkiniens, la leucémie lymphoïde chronique, la polyarthrite rhumatoïde, la granulomatose avec polyangéite, la polyangéite microscopique et le pemphigus vulgaire, à l'exclusion de toute atteinte parenchymateuse pulmonaire (European Medicines Agency, MabThera, résumé des caractéristiques du produit, https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/201705161…). L'usage hors AMM reste un usage pourtant recommandé de manière concordante par les principales sociétés savantes : la mise à jour 2023 des recommandations de l'EULAR retient que le mycophénolate mofétil, le cyclophosphamide ou le rituximab doivent être considérés dans le traitement de la PID de la sclérodermie systémique, avec un niveau de preuve 1a et un grade A (Del Galdo F, et al. Ann Rheum Dis 2025;84:29-40) ; les recommandations de pratique clinique conjointes de l'ERS et de l'EULAR pour l'ensemble des PID associées aux connectivites confirment cette place du rituximab dans la PID de la sclérodermie systémique et l'étendent aux formes rapidement progressives de myosite (Antoniou KM, et al. Eur Respir J 2026;67:2402533 ; https://publications.ersnet.org/content/erj/67/1/2402533) ; la recommandation de pratique clinique de l'American Thoracic Society sur la PID de la sclérodermie systémique suggère l'usage du rituximab dans cette même indication au titre d'une recommandation conditionnelle, ses auteurs signalant explicitement le caractère hors AMM de cette prescription (Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2024;209:137-152) ; et la recommandation conjointe de l'American College of Rheumatology et de l'American College of Chest Physicians le recommande de façon conditionnelle en première ligne de la PID de la polyarthrite rhumatoïde ainsi qu'en cas de progression après la première ligne (Johnson SR, et al. Arthritis Rheumatol 2024;76:1182-1200). Ces recommandations, construites maladie par maladie, ne couvrent à aucun moment les vascularites à ANCA, qui relèvent d'un corpus de preuve distinct. En France, les protocoles nationaux de diagnostic et de soins élaborés sous l'égide de la filière de santé maladies rares FAI²R (https://www.fai2r.org/) encadrent la prescription des immunosuppresseurs dans ces pathologies. S'y ajoute, pour les vascularites, un essai randomisé français récent ayant évalué le rituximab dans l'induction de rémission de la granulomatose éosinophilique avec polyangéite, indication également hors AMM (Terrier B, et al. Ann Intern Med 2025). Le rituximab est utilisé depuis plus de dix ans dans les pneumopathies interstitielles diffuses et les vascularites à ANCA avec atteinte respiratoire, formellement recommandé par les sociétés savantes européennes et nord-américaines, mais reste hors AMM dans la quasi-totalité de ces indications, ce qui engage la responsabilité du prescripteur. Or, cette prescription hors cadre s'appuie sur des essais dont l'horizon de suivi n'excède pas douze mois : RECITAL (Maher TM, et al. Lancet Respir Med 2023;11:45-54) montre une non-supériorité par rapport au cyclophosphamide à 24 semaines avec une meilleure tolérance, et EVER-ILD (Mankikian J, et al. Eur Respir J 2023;61:2202071) un bénéfice à six mois non maintenu à douze mois dans les pneumopathies de pattern PINS. Aucune donnée randomisée ne dépasse douze mois.

Les questions posées en pratique (pendant combien de temps poursuivre, que se passe-t-il à l'arrêt, quel est le coût cumulé en tolérance) restent sans réponse. Les cohortes de vie réelle disponibles sont construites maladie par maladie et portées par des équipes mono-spécialité : la durée de traitement dans les vascularites à ANCA a par exemple été décrite isolément, avec une médiane de 24 mois mais des extrêmes allant de 6 à 72 mois (cohorte rétrospective de maintenance, 2021), sans aucun lien avec les cohortes de connectivite mixte, de sclérodermie, de polyarthrite rhumatoïde ou de myosite inclassable, elles-mêmes rapportées séparément.

Aucune cohorte ne réunit, au sein d'un même service de pneumologie, ces différentes populations sous un même protocole de suivi de l'usage du rituximab toutes indications respiratoires confondues.

Hypothèse : la persistance du rituximab en pratique courante suit une distribution bimodale, avec un abandon précoce chez une fraction importante des patients et un maintien pluriannuel chez une autre, les motifs d'arrêt relevant autant de la tolérance et du choix du patient que de l'inefficacité.

Objectif principal
Décrire la persistance thérapeutique du rituximab, définie comme le délai entre la première perfusion et l'arrêt définitif toutes causes confondues, et analyser les motifs d'arrêt en risques compétitifs.

Objectif(s) secondaire(s)
- Décrire la tolérance à long terme (infections graves, infections opportunistes, néoplasies, hypogammaglobulinémie, réponse vaccinale), exprimée en incidence pour 100 patients-années
- Estimer la survie globale depuis la première perfusion et classer les causes de décès
- Décrire l'évolution fonctionnelle respiratoire (CVF, DLCO) chez les patients à atteinte parenchymateuse
- Décrire les séquences thérapeutiques après l'arrêt du rituximab, antifibrosants inclus